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苯乐来(扑炎痛)的合成(SynthesisofBenoral)苯乐来为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰胺基苯酯2-(Acetyloxy)benzoicacid-4-(acetylamino)phenylester又名扑炎痛(Benorylate)化学结构式为本品为白色结晶性粉末，无臭无味。Mp.174～178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。一、目的要求1．通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握无水操作的技能。2．通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。3．通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理,4.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法二、实验原理1.成酰氯的反应2.成酚钠的反应3.成酯的反应OCH3OOONHCH3OCOOHOCOCH3+COClOCOCH3SOCl2HClSO2++PyNHCOCH3OHNaOHH2ONHCOCH3ONaOCH3OOONHCH3OCOClOCOCH3+NHCOCH3ONa+NaCl三、主要仪器仪器：回流冷凝管、150ml三颈瓶、100ml圆底烧瓶、水泵、温度计、干燥管、搅拌器、恒温滴液漏斗、试剂：阿司匹林9g、氯化亚砜5ml、吡啶1滴、油50ml、止爆剂、无水丙酮6ml、扑热息痛8.6g、乙醇、氢氧化钠3.3g、氯化钙四、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备(酰氯的制备)1.原料规格与用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CPbp.78.8℃5ml0.051d=1.638吡啶CP1滴丙酮ARbp.56.5℃6ml2.操作在装有搅拌子、球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端接一小漏斗通入盛有氢氧化钠溶液的烧杯中)并配带有温度计的干燥的150ml三颈瓶中[1]，依次加入止爆剂，阿司匹林9g，氯化亚砜5ml，[3]吡啶1滴[2]（催化反应用）。置油浴上缓缓加热，至约75℃(约10～15min)，维持温度在75℃[4]左右反应，搅拌至无气体放出（约2-3h）。反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜(防止倒吸)。冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6ml，将反应液倾入干燥的100ml滴液漏斗中，混匀，密闭备用。实验流程：止爆剂阿司匹林9g150ml三颈瓶改减压蒸馏加无水丙酮6ml氯化亚砜5ml———-----——反应约2-3h—————冷却———————混匀密吡啶1滴油浴加热至75℃封备用(二)苯乐来的制备（酯的制备）1.原料规格与用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比扑热息痛药用8.6g0.0571.14氢氧化钠CP3.3g0.0781.56乙酰水杨酰氯自制9.9g0.0512.操作在装有搅拌子、恒温滴液漏斗及温度计的150ml的三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50ml，在搅拌下于10－15℃滴加氢氧化钠溶液18ml(氢氧化钠3.3g加18ml水配成，用滴管滴加)。滴加完毕，降温，在8～12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20min左右滴完)。滴加完毕，调至pH9—10，控制温度在20－25℃之间继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。实验流程：150ml三颈瓶中搅拌至降温至缓慢滴入乙酰水杨加入扑炎痛8.6g—————滴加氢氧化钠18ml—————酰氯无水丙酮溶液—水50ml10-15℃8-12℃（约20min滴毕）反应60min抽滤，水洗至中性——调PH9-10，控温20-25℃之间————————烘干得粗品(三)精制取粗品5g置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入10倍量(w／v)95％乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30min，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，得精品。Mp174-178，计算收率。实验流程：100ml圆底烧瓶粗品5g———————加10倍量95﹪乙醇—————水浴加热溶解加热回流稍冷+性炭脱色————趁热抽滤，自然冷却，完全结晶，抽滤，压干用少量乙醇洗———————压干，干燥，得精品，计算收率附注[1]氯化亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。氯化亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃于燥4h。[2]吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。[3]为便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜量至6～7mL。[4]在反应过程中，注意反应温度控制在70—75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。四、其他合成路线和方法改进本实验合成方法中存在如下问题：1.合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定酯基，若温度过高，在生成酰氯时易发生酯基的水解，使生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响下一步酯化产品得收率和质量。2.在酯化时，使用大量的丙酮作溶剂，吡啶作缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致苯乐来收率仅为60﹪左右，并且产品质量差。新的合成路线：在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，选择醋酸正丁酯作溶剂，溴化四丁基铵为相转移催化剂酯化得到苯乐来五、问题与讨论1.由羧酸制备酰氯常用哪些方法？2．乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项?3．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化?4．通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？6.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？六、参考文献陈旭冰，陈光勇，施贯荣，刘光明，《贝诺酯的合成工艺改进》，大理学院学报2009,8(6)中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.472009年第3l卷第6期化学与黏合CHEMISTRYANDADHESl0N·33·贝诺酯的原料制备及其表征王瑾1，孙微2(1．牡丹江师范学院，黑龙江牡丹江157012；2．哈药集团世一堂制药厂，黑龙江哈尔滨150088)摘要：以乙酸钠作为催化剂，研究了阿司匹林的合成反应。实验考察了催化剂的用量、反应时间以及温度对阿司匹林收率的影响。结果表明乙酸钠有较好的催化活性。当乙酸钠用量为反应物总镀的3％、反应温度为55。C、反应时间为50min时，合成收率可达81．9％。对以阿斯匹林和扑热息痛为原料合成贝诺酯的工艺进行J’改进，考察了不同溶剂对贝诺酯收率的影响。结果表明，在甲苯一水反应介质中贝诺酯的收率呵达90％。关键词：贝诺酯；阿司匹林；相转移催化中图分类号：TQ文献标识码：A文章编号：1001-0017(2009)06—0033—03PreparationandCharacterizationofAspirinandBenorilateWANGJinlandSUNWei2{i．Mudanj缸ngNormalCo‰擎，Mudanjiang157012，China；2．ShiYiTangPharmaceuticalFactory,HarbinPharmaceuticalGroup，Harbin150088,china)Abstract：AspirinWagsynthesizedwithusingsodiumacetateasthecatalyst．Thedosageofthecatalyst，therea(=tiontimeandtemperaturewhichhadeffectsontheyieldofaspirinwagstudied．Theresultsshowedthatsodiumacetatehadbettercatalyticactivity，whenthedosageofsodiumacetateinthesystemWag3％，reactiontemperaturewas55。C，reactiontimeWaS50min，andtheyieldofaspirincouldreach81．9％．Thesynthesisprncessofbenorilatewhichtakenaspirinandacetaminophen∞rawmaterialsWagimprovedandtheeffectofdifferentsolvent8ontheyieldofbenorilateWagin—vestigated．TheyieldofbenorilateWasupto90％inthesystemoftoluene—watermedium．Keywords：Benorilate；aspirin；phaseh．ansfercatalysis前言贝诺酯又名扑炎痛、苯乐莱和解热安，是非甾体类解热镇痛药，作为环氧酶抑制剂临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛和感冒引起的中度钝痛等【lI。贝诺酯经口服进人体内后，经酯酶作用释放m阿司匹林和扑热息痛而产生药效，既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又有扑热息痛的解热作用m41。由于体内分解不在胃肠道中进行，因而避免了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起的胃痛、胃出血和胃溃疡等缺点『51。贝诺酯通常在阿司匹林和扑热息痛的基础上进一步合成【6l，合成贝诺酯的原料阿司匹林，其化学名称乙酰水杨酸，不仅用于医学，在其他领域亦有广范用途【71，最新研究表明它还可用于防治癌症，如乳腺癌、卵巢癌、食道癌和直肠结肠癌等【8．91。本文的主要目的是寻找一种合适的合成阿司匹林的催化剂，并探讨了催化剂的用量对阿司匹林合成反应的影响，考查了反应时间和反应温度对阿司匹林合成反应的影响以及不同的溶剂对贝诺酯收率的影响。1实验部分1．1主要仪器与试剂实验仪器：傅立叶红外光谱仪，360Nicolet型，收稿日期：2009--06-02作者简介：王瑾(1982一)，女，辽宁开原人，牡丹汀师范学院化学系助教，硕士学位，主要从事有机合成。(上接第32页)开发与应用，1996，11(4)：21-25．【3]刘建字，赵起超，郏庆华．水基汽车表面防护蜡的研究[j]．辽宁化工，2003，32(5)：190-193．[4]任晓光，刘嘉敏．皮革去污上光用乳化蜡的研制[J]．精细石油化工．2002．3：39—41．[5]曹志涛，侯波．陈文艺，等．石蜡无催化剂氧化改性[J]．辽宁石油化工大学学报。2005，25(2)：26-28．[6]侯波，曹志涛，陈文艺，等唢雾犁水果保鲜蜡的研制[J]．辽宁石油化工大学学报，2005，25(3)：14—16．[7]蔡玉海．汽车防锈蜡的开发应用[J]．防腐蚀工程，1992，8(4)：20一22．万方数据·34-王瑾等：诺酯的原料制备及其表征V01．31．No．6，2009美国尼高力公司。试剂：4一乙酰氨基酚，化学纯，同药集团化学试剂有限公司；氯化亚砜，化学纯，天津市博迪化工有限公司；水杨酸，化学纯，天津市医药公司；乙酸酐，化学纯，开封化学试剂总厂；乙酸钠，化学纯，沈阳市新西试剂厂；聚乙烯醇，化学纯，沈阳市试剂五厂。1．2实验步骤1．2．1阿司匹林的制备称取水杨酸39置于lOOmL锥形瓶中，加入醋酐6mL，加入一定量的催化剂，在50～60℃的水浴锅上振摇10min，若已析出结晶，仍于50—60℃水浴内反应10min，冷却，待结晶析出后加蒸馏水，继续冷却直至乙酰水杨酸完全析出，抽滤，洗涤，重结晶得产品。1．2．2乙酰水杨酰氯的制备在100mL干燥的圆底烧瓶中依次加入阿司匹林10．59、氯化亚砜1