第二节--计算机系统验证.

计算机系统验证Madeby梁毅From中国药科大学Introduction•1背景：新的制药工艺、更为先进的设备和系统不断得以应用。•2就制药所用设备和系统而言，当前其发展的一个重要趋势是不断提升的自动化水平，越来越多的设备和系统由计算机系统代替人来进行控制，形成计算机化系统。Somepointconcepts•计算机系统（ComputerSystem）•用于执行一种特定功能或一组功能的硬件、系统和应用软件及有关外围设施的系统。硬件包括中央处理器、存储器以及外部设备等，分为标准硬件和用户特别定制的硬件两类；软件则包括计算机的运行程序和相应的文档，分为操作系统（OS）、标准软件包、可配置软件包和用户定制软件四类。•在制药行业中应用的计算机系统具体是指在药品生产和质量管理等相关环节中设计、安装适宜的设施设备（包括目前已有的符合计算机操作的设备以及经过改造可以用于计算机操作的设备），结合专业用于制药企业的软件执行在药品生产过程中的具体管理工作，实现全程控制功能。•计算机化系统（ComputerizedSystem）•受控系统、计算机控制系统以及人机接口的组合体系。计算机化系统需在存在适宜的计算机系统的基础之上,将之与具体的工艺或操作相结合，实现最终管理和控制目标的过程。在制药行业，就是将具体的制药过程在相关软件的全面监控下和硬件的参与下按照相关的规程进行运转，从而实现管理的自动化、无纸化和集成信息化的系统。ComputerSystemVSComputerizedSystem•计算机系统是计算机化系统的一部分；如果计算机系统只是用于数据处理，则计算机系统本身就整个计算机化系统。•AdvantagesofComputerizedSystemcomparedwithpersonaloperations实现过程持续控制与实时控制•应用计算机化系统可以对制药生产过程中影响成品质量的关键工序予以控制，包括物料采购并投入生产，整个生产过程的各个环节以及包装、标示、储存直到销售等一系列环节，对这些进行实时控制，实现持续的控制，大大增强了对于药品生产过程的控制能力，使管理者在任何地方随时监测到生产的状况。降低生产成本，提高工作效率•计算机化系统的建立可以减少人力资源的投入并提升工作效率。实行计算机化系统的重要特点即很多记录、监测和操作可以由计算化系统来完成，而且计算机化系统的处理速度和准确度远远高于人工，且总的运行成本也低于人工成本。便于数据分析•计算机化系统在运用过程中会产生大量的电子数据和电子记录。可以利用相关软件对生产过程进行进一步的分析，寻找到其中偏差（包括OOT和OOS）。针对这些问题进行调查，找到潜在的风险并及时解决，实现在生产过程中发现问题，进行控制，增强质量的稳定性和可靠性。•目前应用于制药行业的计算机化系统主要分为过程控制系统（ProcessControlSystems）和IT系统（ITSystems）两大类。过程控制系统•能够将传感器输入的数据以模拟或数字的形式进行处理，并能将处理结果用于工艺设备或系统的实际管理的一系列系统的统称。过程控制系统可细分为嵌入式系统、独立系统和可配置设备三类。①嵌入式系统•嵌入式系统是能够进行较大程度的配置和编程的一系列设备的统称。嵌入式系统通常基于系统的微处理器，如集成电路（IntegratedCircuits，）、可编程逻辑控制器（ProgrammableLogicControllers，简称PLC）、或以单独控制或监控制造或分析设备为目的的PC，并将上述控制系统嵌入到设备中作为设备的一部分。嵌入式系统广泛应用于制药行业，如PLC控制的灭菌柜、包装机或离心机。②独立系统•独立系统是可较大程度编程的且能够通过网络进行功能分配的一系列控制设备的统称。独立系统既可以为定制的系统也可为可配置的系统，是自动化制造过程应用的组成部分。作为独立的计算机化系统，与设备分开，但连接到现场仪表或调节设备。系统也可能被垂直连接到更高级别的数据管理系统。常见的独立系统包括：管理控制和数据采集系统（SupervisoryControlandDataAcquisition，简称SCADA）、分布式控制系统（DistributedControlSystem，简称DCS）、控制过程设备和厂房管理系统（BuildingManagementSystems，简称BMS）等。③可配置设备•可配置设备是指可以通过一定的参数设置来实现某种程度的功能从而工艺和分析要求的设备，通常包括装有PID控制器（比例-微分-积分控制器）的检测仪器、条形码扫描器、HPLC、GC、各类分析仪如近红外颗粒分析仪以及动态检重称等。IT系统•目前，制药行业常用的IT系统包括ERP系统、数据库系统和LIMS系统。①ERP系统•EnterpriseResourcePlanningSystem，企业资源计划系统。ERP将企业的物流、资金流、信息流整合起来进行管理，以求最大限度地利用企业现有资源，实现企业经济效益的最大化。ERP的核心管理思想就是实现对整个供应链的有效管理，其计划体系包括主生产计划、物料需求计划、能力计划、采购计划、销售执行计划、利润计划、财务预算和人力资源计划等。②数据库系统•DatabaseSystems，是由数据库及其管理软件组成的系统。一种较为理想的数据处理的核心机构，是一个实际可运行的存储、维护和应用系统提供数据的软件系统，是存储介质、处理对象和管理系统的集合体。目前，部分制药企业正应用数据库系统进行产品质量回顾和趋势分析，寻找存在的偏差和工艺革新的突破点，以提升产品质量和生产效率。③LIMS系统•LaboratoryInformationManagementSystem，即实验室信息管理系统。该系统一方面可以与实验室分析仪器连接，对仪器分析数据进行自动采集，存储于计算机存储器内并进行全面分析；另一方面可以实现对分析仪器的远程控制，能够使实验室人员最大范围地使用自动化仪器，随时对样品分析全过程进行动态跟踪监控。在实验室中，LIMS通过用户配置的管理流程对人员、对照品、样品、试剂等进行更加精确的管理，提高管理效率，并可对工作量进行统计,核算成本等，实现资源的有效管理。计算机化系统验证•建立文件来证明计算机化系统的开发符合质量管理的原则并能够始终如一地按照用户的预期需求运行的一系列活动。其目的在于使计算机化系统符合可行的GxP法规要求及适应其预定的用途。基于工艺验证的验证思想•工艺验证中的“工艺”相当于计算机化系统的“输入”过程和“内部处理过程”（软件），工艺中用到的设备相当于计算机化系统的主机、外围设备（硬件）以及与其相关的生产设备或质量控制设备，工艺的“产品”相当于计算机化系统的输出或对另一台设备的控制等，验证的最终标准即其输出或控制的正确性。全过程验证的理念•对于计算机化系统的验证，应当将引入全过程验证的理念，从系统的设计阶段开始一直延伸到系统的引退阶段，确保系统始终处于受控的状态。•计算机化系统验证在我国的现状（1）验证的深度与广度不足•目前国内大多制药企业将计算机化系统视作一台普通的设备或系统，仅仅按照国内GMP的要求进行IQ、OQ和PQ，并且相应的验证深度和广度均严重不足。造成这一问题的原因主要有两点：一是企业出于对成本、人力以及主观意愿等方面的考虑，将其视作普通设备可以大大降低验证的时间、人力和金钱成本；二是计算机化系统具有自身的特殊性，尤其是软件方面，使得大部分制药企业没有专业能力对计算机化系统进行适当的验证。（2）忽视了系统供应商在验证中的关键作用•目前国内很多制药企业在购买计算机化系统时，仅仅关注系统的自动化控制水平及其系统性能，而缺乏对供应商质量管理体系的关注，并且脱离系统供应商单独进行验证。此外，部分供应商也不具备相应的质量管理体系或者质量管理体系不完善，同时缺乏向用户提供相关验证服务的意识，从而导致在系统验证中系统供应商并未发挥其应有的作用。•系统验证开始于概念提出，该阶段主要为进入系统开发阶段进行相关资源、人员、供应商等方面的准备；系统开发阶段是整个验证生命周期的关键，将决定系统的初始状态是否符合相关要求；系统运行阶段则是确保系统始终处于已验证且受控的状态；系统引退阶段则主要进行对系统数据进行保留，移植或破坏。整个验证生命周期都需要系统供应商的参与，提供相应的系统知识、验证经验以及相关文件与服务。•相关法规与指南要求Part1美国法规及指南•（1）联邦法规•“FDCA”被编入《美国法典》（U.S.C.）第21专题“食品和药品”的第九章。法案的501（a）（2）（B）部分，明确规定了制药相关验证：“如果药品生产、加工、包装和储存中使用的方法，或设施，或控制措施不符合CGMP或没有按照CGMP要求进行操作或管理，以确保该药品符合本法案对安全性要求，并确保该药品具有其预设的性状和规格，且符合质量和纯度特征，则该药品为假药。”计算机化系统属于该法案所涉及的设施和设备。任何制药企业，如果没有遵循上述要求对其药品生产所用的设施和设备进行验证，都将被视为违反联邦法规而受到惩罚。•（2）cGMP•《联邦管理法》CFR是美国联邦政府各行政部门在《联邦公报》上发布的各项永久性规定的法典编纂，其中第21主题是针对食品和药品管理条款。cGMP（currentGoodManufacturingPractice）是第21主题中的210和211部分，其中，第211部分的第68条对自动化、机械化和电子化设备进行了严格的规定，其中涉及计算机化系统验证的部分为：用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型设备。按惯例，对其设计之成文条款作校准、检查或核对，保证其工作性能良好。保留检查、标定、核对等文字记录。这一规定的主旨就是计算机化系统必须经过适当的验证，并通过积极的维护来保持验证的状态。•（3）相关指南•21CFRPart11，即“ElectronicRecords;ElectronicSignatures—ScopeandApplication”，该指南对电子记录和电子签名作出了明确规定，具有一定的参考性；•“GeneralPrinciplesofSoftwareValidation”，发布于2002年11月，该指南适用于医疗器械中的软件验证，对于制药领域的计算机化系统验证具有很强的参考性。Part2欧盟法规及指南•（1）EUGMP•EUGMP分为基本要求和附录。基本要求由两部分组成：第一部分（基本要求Ⅰ）为适用于所有药品生产的GMP原则；第二部分（基本要求Ⅱ）为原料药生产的GMP原则，该部分等同采用ICH指导原则Q7GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients。EUGMP附录共有19个附录，其中附录11为《计算机化系统》（ComputerizedSystem），附录15为《确认与验证》（QualificationandValidation）。•（2）EUGMP基本要求Ⅱ•EUGMP第一部分（基本要求Ⅰ）未对计算机化系统的验证作出明确规定，但是第二部分（基本要求Ⅱ）对此作出了详细的规定，具体包括：•5.40与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。•5.41适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。•5.42经证明合格的商用软件不需要进行系统水平的检验。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。•5.44应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。•5.47对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作测试。所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。•12.1公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机化系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文