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第二章生物药物的质量管理与控制•思考题:•1.生物药物与化学药物相比,有哪些特性?•2.国家制定GMP,GCP的意义何在?其内容包括哪些?•3.生物药物常用的定量方法有哪些？•4.简述生物药物开发中的主要程序。•药物是用于预防疾病、治疗人的疾病，有目的地调节人的生理功能，并规定有适应证和用法、用量的物质。因此药物必须要达到一定的质量标准要求，确保病人用药的安全有效。生物药物与一般的化学药物有较大的区别，如：生物药物大多数为大分子药物、相对分子质量不是定值、稳定性差等，故其质量控制和对它有效成分的检测有它自己的特征。•如：需做热源质检查、过敏实验、异常毒性等实验。对有效成分的检测除了一般的化学方法外，还要对制品的特异性生理效应或专一生化反应拟定其生物活性的检测。定量的方法也与化学药物有所不同。第一节生物药物质量的评价一、生物药物质量检验的程序与方法基本程序：取样→鉴别→检查→含量测定→写出检验报告1、取样：2、药物的鉴别试验：3、药物的杂质检查：4、药物的安全性检查：5、药物含量（效价）测定：6、检验报告的书写：•取样量设样品总件数为X•当x≤3时，每件取样；•当x≤300时，按随机取样；•当x﹥300时，按随机取样取样：科学性、真实性与代表性性状（Description）•1.外观：状态，颜色，形状等；•2、臭、味：气味，味道；•3、稳定性：•4、溶解度等物理常数。例：苯甲酸[性状]本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。熔点本品的熔点（附录ⅣC）为121～124.5℃。鉴别（Identification）•药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。•专属性•再现性•灵敏度•方法例：苯甲酸[鉴别]（1）取本品约0.2g，加4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液2滴，即生成赭色沉淀。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集图)一致杂质检查•纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（DetectionofImpurities）•一般杂质：水、酸碱物等；•特殊杂质：副产物•毒性•无菌•热原•降压物等安全性检查•热原的去除：热原主要是肠科杆菌科所产生的细胞内毒素，在细菌生长或细胞溶解时会释放出来，主要是细胞壁成份－脂多糖，其性质相当稳定，即使经高压灭菌也不失活。注射用药必须无热原。•从蛋白质溶液中除去内毒素比较困难，最好的办法是防止产生热原，整个生产过程要在无菌条件下进行，所有层析介质在使用前都要先除去热原，在2~8℃下进行操作。洗脱液需先经过无菌处理，流出的蛋白质溶液也应无菌处理，即经过0.2μm滤膜过滤。•脂多糖带负电，可以用阴离子交换层析法去除；是疏水的，也可以用疏水层析法。类别截留颗粒大小截留的主要物质过滤介质粗滤2μm酵母、霉菌、动物细胞、植物细胞、固形物等滤纸、滤布、纤维多孔陶瓷、烧结金属等微滤0.2～2μm细菌、灰尘等微滤膜、微孔陶瓷超滤20Å～0.2μm病毒、生物大分子等超滤膜反渗透20Å生物小分子、盐、离子反渗透膜含量测定（Assay）•药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。•判断药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果应符合规定，否则该药品为不合格品。原始记录•供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。例9.6543-8.12701.5272例0.1031例消耗22.31ml张杰22.05ml张杰1.52730.1032张杰[含量测定]碘液0.1026mol/L9.84259.63470.20780.00→22.95ml%.%.....89910010207801026000880609522符合规定例检验报告书(省略上半页)检验项目检验标准检验结果检验结论[性状]应白色粉末白色粉末符合规定[鉴别]应生成黑色↓生成黑色↓符合规定[检查]溶液颜色≤0.07=0.02符合规定440A440A炽灼残渣≤0.1%0.03%符合规定[含量]≥99.0％99.8%符合规定结论本品经检验符合（中国药典2000年版）规定负责人李力复核人罗红检验人张杰二、药物的ADMEA表示吸收（absorption）；D表示分布（distribution）；M表示代谢（metabolism）；E表示排泄（excretion）。吸收•消化道内吸收：口腔；胃肠道•消化道外吸收：肌肉、静脉、皮下；皮肤；鼻粘膜•图3-4，典型时量曲线图MTC最小中毒浓度MEC最小有效浓度第二节药物质量的标准为了控制药品质量，对药品生产、储存、供应及使用各个环节应有一个统一的质量标准要求，以便执法部门定期进行监控，使药品质量的监管工作有法可依。药品的质量标准是药品生产和管理的依据，并具有法定的约束力。药品质量标准体系•一、定义：对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定。二、类别：•1、法定药品质量标准：中国药典中华人民共和国药品监督管理局标准•2、临床研究用药品质量标准•3、暂行或试行药品标准•4、企业标准三、主要内容主要内容名称含量贮藏检查鉴别性状药典的内容•药典(pharmacopoeia)：是一个国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法律的约束力。•药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。药典药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，具有法律约束力。沿革建国以来，先后出版了九版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年版药典，现行使用的是中国药典2010年版。其英文名称是ChinesePharmacopiea，缩写为Ch.P（2010）。组成1953和1963年版：一册；1977-2000年版：二册：一部中药材、中成药；二部生化药品、化学药品、生物制品。2005年版为三册：一部：中药；二部：化学药；三部：生物制品内容1凡例、2正文、3附录4索引⑴.凡例（GeneralNotice）是解释和使用《中国药典》正确进行质量检定的基本原则，并把与正文附录及质量检定有关的共性的问题加以规定，避免在全书中重复说明。凡例中有关规定同样具有法定约束力。温度以摄氏度（℃）表示•水浴温度除另有规定外，均指98～100℃；•热水系指70～80℃•微温或温水系指40～50℃•室温系指10～30℃•冷水系指2～10℃•冰浴系指约0℃•放冷系指放冷至室温⑵.正文（Monographys）是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。内容：名称、性状、物化常数、鉴别、检查和含量测定等。⑶.附录（Appendix）包括制剂通则、通用检测方法和指导原则。记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法及光谱法、色谱法等内容。⑷.索引（Index）中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。中国药典配套使用的相关书籍：①《临床用药须知》②《药品红外光谱集》③《中药彩色图集》④《中药薄层彩色图集》⑤《中国药品通用名》•一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。•我国最早的药典是唐显庆4年(公元659年)颁布的《新修本草》（人又称《唐本草》），是世界上最早的一部全国性药典。•《太平惠民和剂局方》是我国第一部官方颁布的成方规范。•药典在一定程度上反映一个国家的医药水平•时间收载品种•2010年4615种•2005年3210种•2000年2691种•1995年2375种•1990年1751种•1985年1489种•1977年1925种•1963年1310种•1953年531种药典与药品标准中国1、国家药典：国家药典的内容一般分为凡例、正文、附录三大部分。2、部颁药品标准：部颁药品标准的性质与药典相同，也具有法律的约束力。新批准的药物符合其质量标准，经过两年试行期后，方可直接转为部颁标准。3、地方药品标准：药典与部颁药品标准所收载的品种，往往不能完全满足各地区对药品生产、销售、使用和管理的需要。因此，对药典以外的某地区的常用药品、制剂的标准和规格，常制订地区性的标准。国内生产药品的质量检验一般遵守以上三级质量标准，进口药品、仿制国外药品等需要按照国外药典标准进行检验。其它国家药典•世界上大约有38个国家有自己的药典，此外还有国际和区域性药典。这些药典无疑对世界医药科学技术交流和国际贸易有极大促进作用。现对主要药典加以介绍：•美国药典简称U.S.P，现行版为XXⅥ版(2003年)。•英国药典简称B.P，现行版为2002年版。•日本药局方简称J.P，现行版为第ⅩⅣ改正版(2001年)。•欧洲药典简称E.P，现行版为第Ⅳ版(2001年)。•国际药典简称Ph．Int，世界卫生组织（WHO）为了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方法而编纂的。修订中的国际药典为第三版，共分5卷出版，第1卷1979年出版，第2卷1981年出版，第3卷1988年出版。•《国际药典》对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时作为参考标准。根据生物药物的性质和特征，它出用于临床治疗和诊断之外，还用于健康人群的预防接种。许多基因工程药物，特别是细胞因子药物都可参与人体机能的精细调节。在极其微量的情况下就可以产生显著的效应，任何性质和数量的偏差都可能贻误病情，甚至造成严重的危害。因此，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中必须的生物药物及其产品进行严格的全面质量控制和科学管理。第三节生物药物的科学管理•一、药品生产质量管理规范（GMP）•GMP是GoodManufacturingPractice的简称，即药品生产质量管理规范。•(一)显著特点：•1、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，因此在生产和使用过程中，不允许有“万一”的错误。•2、药品从本质来说，对机体是一种异物，因此在使用方法上必须给予极大的关注。•3、药品是用于疾病的预防和治疗为目的，多数是给病人使用的，同正常人比较病人身体较弱，抵抗力不强，对药品的质量要求较高。•4、药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，这种属性决定了药品生产以至使用，必须加强质量上的管理。•(二)GMP总要求：所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及装备，使用合格原料，采用经过批准的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。1、所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期果。2、提供一切必要的装备，包括：经过培训在合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器签；经过批准的方法；合适的储存及运输。3、操作方法应书写成文，用词简洁明了。4、操作人员经常培训，能正确操作。（三）GMP的三大要素：1、人为产生的错误减小到最低；2、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；3、保证产品高质量的系统设计。1985年7月1日，我国颁布了《药品管理法》，根据其规律，我国自1988年开始实施了《药品生产管理规范》制度。根据规定，自1998年7月1日起，我国未取得药品GMP的企业，管理部门不与受理生产新药的申请；不批准药品的仿制、新药技术的转让和进口药品的分包装；未取得药品GMP认证的新开办药品生产企业不发给其药品生产企业许可证。•二、药品安全试验规范（GLP）•GLP是GoodLaboratoryPractice的简称，即药品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理规范。•主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对