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直肠癌综合治疗NCCN2014v3•美国结直肠癌的发病率占第四位，死亡率占第二位•2013年直肠癌新发病例4万人SeigelR,etal.CACancerJClin2013;63:11-30发病率危险因素•20%的结肠癌伴有家族聚集性•HNPCC：遗传性非息肉病性结直肠癌Lynch综合征•FAP：家族性息肉病1.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2004;13:1253-1256;2.JClinOncol2008;26:5783-57883.NEnglJMed2003;348:919-932.4.AmJGastroenterol2006;101:385-398.Lynch综合征•所有结直肠癌的2%-4%•DNA错配修复基因（MMR）发生胚系突变的结果•检测方法:1、免疫组化检测MMR蛋白表达•2、分析微卫星不稳定灶（MSI），MSI是MMR缺失的结果•3、基因测序来确定MMR基因发生了胚系突变可以确诊Lynch综合征1.JClinOncol2008;26:5783-57882.NEnglJMed2003;348:919-932•所有的大肠癌和子宫内膜癌患者•初诊年龄小于70岁及满足贝塞斯达标准的结直肠癌患者1.JClinOncol2012;30:1058-10632.JAMA2012;308:1555-1565进行Lynch检测•VitaminD与结直肠癌•一项包含515例Ⅳ期结直肠癌的研究表明，82％的患者存在维生素D不足（30ng/ml），50％的患者则是维生素D缺乏（20ng/ml）•尚未有一项研究证实补充维生素D能改善患者的预后JClinOncol2011;29:1599-1606其他风险因素•吸烟、饮酒、糖尿病、低运动量、肥胖、高BMI、食用红肉和加工肉结直肠癌TNM分期美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（2010年第七版）原发肿瘤（T）Tis原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）N1有1-3枚区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植,无区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝，肺，卵巢，非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移AJCC分期•直肠癌：硬性直肠镜下距离肛缘12cm以内的癌性病变•直肠癌比结肠癌盆腔局部复发风险高很多(结肠癌局部复发率很低)，而盆腔局部复发往往预后不良•直肠癌局部复发率高原因：与周围脏器间隙小、无浆膜包裹、手术时无法获得较宽的手术切缘•Kapiteijn发现：肿瘤下缘距离肛缘10.1cm以上的患者局部复发率很低，该组患者接受放疗+手术后的局部复发率与接受单纯手术的无显著差异NEnglJMed2001;345:638-646直肠癌定义直肠恶性息肉直肠恶性息肉指息肉中有癌细胞浸润穿透粘膜肌层到达粘膜下层（pT1），不包括pTis预后良好组织学特征：1或2级分化、无血管淋巴管浸润、切缘阴性预后不良组织学特征：3或4级分化、有血管淋巴管浸润、切缘阳性切缘阳性：距离切缘1-2mm内存在肿瘤或电刀切缘可见肿瘤细胞直肠癌初步评估临床评估及分期•推荐：直肠腔内超声+直肠内或盆腔MRI+胸腹盆腔CT检查（CT需静脉注射和口服造影剂）•如果患者CT禁忌则：腹盆腔增强MRI+胸部CT平扫T1-2N0M0直肠癌（REC-3）•经肛门手术：经肛门局部切除和经肛门显微手术（TEM）TEM要求肿瘤暴露更充分且更靠近肛门高危因素：若肿瘤分化差、切缘阳性、脉管浸润、神经浸润或肿瘤浸润粘膜下层的下1/3（sm3）有任何一项推荐再次行根治术回顾研究1：282例接收经肛门局部切除和根治切除患者局部复发率为13.2%和2.7%。回顾研究2:2124例患者局部切除和根治性切除的局部复发率为12.5%和6.9%。1.DisColonRectum2009;52:577-5822.AnnSurg2007;245:726-733.•高危因素：分化差、切缘阳性、脉管浸润、sm3.•如果经肛术后有上述高危因素应该经腹手术，若患者未接受再次手术，应该接受三明治式的治疗•T2患者若行经肛手术，局部复发率达11%-45%•术后证实pT1-2N0M0无需治疗•术后证实pT3N0M0，且为上段直肠癌，切缘阴性、无预后不良组织学特征，可不行术后放疗，只行术后辅助化疗。T3,T4,N+（II/III期）直肠癌REC-4•II/III期（T3，T4，N+）直肠癌:推荐术前同步放化疗+术后辅助化疗•对于cT3N0M0：一项多中心回顾研究分析188例术前经EUS和MRI证实为cT3N0的患者，术前放化疗后手术后有22%患者有淋巴结阳性。提示很多患者术前分期过低，能从放化疗中获益，因此cT3N0M0推荐术前放化疗JClinOncol2008;26:368-373•放疗细节：1、放射野：包括肿瘤、瘤床、2-5cm安全边缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结累及前壁的T4应包含髂外淋巴结侵犯远端肛管的：包含腹股沟淋巴结腹会阴联合切除术后患者应包括会阴切口2、放疗剂量:45-50Gy/25-28f，3-4个照射野对于可切除肿瘤，照射45Gy后应考虑瘤床和两端2cm范围内予追加剂量，术前放疗追加5.4Gy/3f，术后放疗追加5.4-9Gy/3-5f小肠剂量控制在45Gy以内1.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;83:e353-3622.AmJSurg2006;192:873-877.放疗副反应处理•短程放疗25Gy/5f•短程放疗+手术vs单纯手术：局控率增加，但胃肠道并发症、第二原发恶性肿瘤等增加，但OS无差异。长期随访结果有OS提高•短程放疗vs长程放疗：局部复发率、OS、毒性、远处转移率、R0切除率无差异1.JClinOncol2005;23:8697-87052.Lancet2009;373:811-8203.LancetOncol2011;12:575-582.4.BrJSurg2006;93:1215-12235.JClinOncol2010;28;15s(suppl):35096.JClinOncol2012;30:3827-3833•术前放疗vs术后放疗•CAO/ARO/AIO-94试验：比较术前和术后同步放化疗治疗II/III期直肠癌，术前放化疗显著降低局部复发（6%vs13%），减少相关毒副反应（27%vs49%），总生存相似•长期随访：10年局部复发率为7.1%vs10.1%。10年总生存为59.6%vs59.9%。•原因：含氧量、小肠照射、吻合结肠未受照射•过度治疗（准确的分期使其减少）1.NEnglJMed2004;351:1731-1740.2.JClinOncol2012;30:1926-1933•和放疗同步的化疗•推荐：5-Fu输注、希罗达、5-Fu推注/LV•术前5-Fu/LV同期放化疗vs放疗治疗T3/4M0直肠癌，同步放化疗具有较高pCR（11.4%vs3.6%），较低局部复发率（8.1%vs16.5%），较多毒副反应（14.6%vs2.7%），保肛率和总生存无差异•有研究表明同期放化疗：显著缩小肿瘤、降低pTN分期、减少脉管和神经浸润，但不能改善总生存、保肛率，迟发型毒性无差异1.JClinOncol2006;24:4620-46252.JClinOncol2005;23:5620-56273.NEnglJMed2006;355:1114-1123.4.CochraneDatabaseSystRev2009:CD0060415.CochraneDatabaseSystRev2012;12:CD0083686.CochraneDatabaseSystRev2013;2:CD006041•5-Fu输注、希罗达优于5-Fu推注/LV•一项III期临床研究提示直肠癌根治术后同期放化疗时5-Fu输注与5-Fu推注/LV的总生存和无复发生存无差异，但推注有更大血液学毒性•但早期研究提示5-Fu输注可显著提高总生存率，但该试验患者大多数为淋巴结阳性•一项III期随机临床实验对401例II/III期直肠癌患者比较5-Fu或希罗达为基础的同步放化疗，术前或术后进行。结果希罗达5年OS非劣效于5-Fu（75.7%vs66.6%），具有交界性生存优势，且显示显著3年DFS优势（75.2%vs66.6%）1.JClinOncol2006;24:3542-35472.NEnglJMed1994;331:502-5073.LancetOncol2012;13:579-588•新辅助同步放化疗时不推荐加入奥沙利铂•STAR-01：5-Fu/奥沙利铂/RT与5-Fu/RT相比，3/4度毒性显著增加（24%vs8%），pCR率无差异（均为16%）•NSABPR-04：奥沙利铂加入没有改善ypCR、保肛率、手术降期率•ACCORD12：XELOX/RT与Xeloda/RT相比，3年局部复发率、DFS、OS无获益•CAO/ARO/AIO-04：奥沙利铂组有较高ypCR（17%vs13%），但有争议1.JClinOncol2011;29:2773-27802.JClinOncol2011;29(suppl):35033.JClinOncol2012;30:4558-45654.RodelCetal.LancetOncol2012•目前仍不建议术前放疗时联合靶向药物•EXPERT-C：对照组XELOX序贯Xeloda/RT，术后再XELOX，试验组在各阶段加入爱必妥。结果总生存率有获益，但pCR率无差异•SAKK41/07：帕尼单抗联合Xeloda的同步放化疗，试验组pCR率或接近pCR率提高（53%vs32%），但3级以上毒性增加1.JClinOncol2012;30:1620-16272.AnnOncol2013;24:718-725•诱导化疗:不推荐•定义：放化疗前或术前行一周期新辅助化疗•GCR-3：XELOX，结果两组pCR率相似•研究2：FOLFOX，两组无生存差异，诱导组有较高毒性反应•AVACROSS:贝伐单抗+XELOX，正在研究中，pCR达36%1.ASCOMeetingAbstracts2009;27:41032.AnnOncol2012;23:1525-15303.Oncologist2011;16:614-620单纯术前化疗正在研究中N1048/C81001/Z6092•对新辅助治疗的反应•50%-60%患者降期，pCR率达20%•MERCURY研究显示：肿瘤降期较差与降期较好者5年OS分别为27%vs72%，5年DFS分别为31%vs64%•一项纳入725例患者回顾性研究：病理完全、中度、较差缓解的直肠癌患者5年RFS分别为90.5%、78.7%、58.5%。•EORTC22921：降期到ypT0-2患者比ypT3-4患者更可能受益于辅助化疗1.JClinOncol2007;25:4379-4386.2.JClinOncol2012;30:1770-1776.3.AnnSurg2010;251:261-2644.JClinOncol2011;29:3753-3760•新辅助治疗反应分级：•0（完全反应）-无活的癌细胞残留•1（中度反应）-单个或小簇癌细胞残留•2（轻度反应）-残留癌灶，间质纤维化•3（反应不良）-仅少数或未见癌细胞消退1.Histopathology2005;47:141-146.2.JClinOncol2005;23:8688-86963.DisColonRectum2005;48:1851-1857•新辅助治疗后CCR