CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗

CYP2C19基因检测作为药物反应的预测标志物GeneticTestasPredictiveBiomarkersofDrugResponse1内容2第一部分个体化医疗研究现状3药物安全与个体化医疗4“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”；个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医院赖以追求的治疗模式。药物安全与个体化医疗5因药物不良反应住院的病人250万/每年直接死亡20万25-30%的药物代谢基因为慢代谢型药物代谢可能特别慢，造成代谢产物堆积或有效活性浓度不足等不良反应年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并症病程器官功能遗传结构与基因型合并用药患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性心、肝、肾、神经系统功能等病生理基础用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常）药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求药物和机体间相互作用、药物相互作用合理用药影响因素6根据个体的基因型确定药物剂量UMEMPMIM个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。预警(Predictive)疾病概率史-DNA序列定期体检和血液蛋白参数检测预防(Preventive)生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗(Personalizedtherapy)根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory)病人了解疾病并参与用药选择BaiO4P型个体化医学我国政府高度重视基因检测2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。9用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测2、结核病用药指导的基因检测3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等4.用药指导的分子生物学检验•化学药物用药指导的基因检测•CYP2C19基因多态性检测•CYP2C9和VKORC1基因多态性检测•MTHFR（C677T）基因检测收集病人DNA样本进行基因分析以决定病人药物反应特性可行性药物选择疾病的诊断临床基因分析流程11第二部分12CYP2C19基因多态性细胞色素P450代谢细胞内药物反应13细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物化学结构以利于排除的酶类。定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞内，有50种以上的基因表达。cyp450结构，表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收、清除的不同。CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。CYP2C19是P450系统中重要一员CYP2C19主要表达在肝组织，在肠壁，特别是十二指肠，也有显著的表达。由490个氨基酸组成的蛋白与CYP2C8,2C9,and2C18基因一起紧密的定位于10号染色体14CYP2C19基因型的等位基因变化15目前，在已发现的CYP2C1925个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、CYP2C19﹡3为主，快代谢型以CYP2C19﹡17为主。检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。基因型图示备注代谢速度中国人频率(n=283)*1/*1（636GG,681GG）EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)PM慢14.2%*3/*3(636AA,681GG)*2/*3(636GA,681GA)CYP2C19中国人群突变频率第三部分17CYP2C19基因检测与临床药物反应临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！CYP2C19不同基因型相关药物反应191.治疗胃酸相关性疾病质子泵抑制剂奥美拉唑omeprazole兰索拉唑lansoprazole泮托拉唑pantoprazole雷贝拉唑rabeprazole埃索美拉唑EsomeprazoleHoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2EurJClinPharmacol(2009)65:55–64202.神经类药物癫痫和抑郁症相关精神科药物，包括：氟西汀丙咪嗪安定西酞普兰苯妥英苯巴比妥氯米帕明丙戊酸等中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普兰在人体内代谢的影响.北京大学第六医院杨琴等213.抗真菌药物Voriconazole伏立康唑广谱抗真菌药物a.在PMs血清中伏立康唑药物浓度是Ems中的4倍b.CYP2C19*x/*17型中Cmax最低JClinPharmacol2009;49:196-20422氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体（P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。4.抗血小板聚集药物目前有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）血小板反应多样性（VariabilityOfResponse，VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应：低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓性事件高反应者(血小板聚集抑制率升高)可能引发高出血风险氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）：大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A氯吡格雷血小板反应多态性氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：October,2006HulotetalidentifyCYP2C19polymorphismsasmajordeterminantofvariabilityinplateletaggregationinhealthysubjects;additionalpublicationslaterconfirmthisfinding200620072008May,2008TrenketalfindCYP2C19polymorphismisassociatedwithadverseoutcomesforpatientsonclopidogrelfollowedforoneyear2009December,2008Threeadditionaloutcomestudies,includingTRITON-TIMI38,demonstrateahigherriskofCVeventsforCYP2C19poormetabolizersonclopidogrelMay,2009FDArevisesclopidogrellabeltoincludedescriptiveInformationaboutindividualswithgeneticallyreducedCYP2C19activityEmerginginformationestablishedaroleforCYP2C19inclopidogrelresponseOct,2009PressRelease:QuestDiagnosticsBringsGeneticTestingforPlavix(R)ResponsetoCoronaryStentPatientsatScrippsHealth;Firstsaliva-basedcardiovasculardiseasetestfromQuestDiagnosticsidentifiesgenevariantsimplicatedinpotentiallylethalreactiontopopularanti-clottingdrug2010October,2009PressRelease:MEDCOannouncesthe“Genotype-GuidedComparisonofClopidogrelandPrasugrelOutcomesStudy”toenroll14,000patientswithACS26MegaStudy基因型确定：在162健康人中寻找P450功能性突变（活性药物代谢浓度、血小板抑制反应）方法：主要基因芯片(Affymetrix)人群：1477人，随访1.5年检测基因CYP2C19功能性突变，与预后有意义CYP2C9功能性突变，但与预后无意义CYP2B6非功能性CYP3A5非功能