纤连蛋白的研究进展

纤连蛋白的研究进展来源：INTERNET作者：范哲李丹费青等2005-7-25摘要:纤连蛋白（FibronectinFN）为异二聚体糖蛋白，属骨细胞外基质非胶原蛋白成份，由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和肝脏产生的一种多功能蛋白质，广泛分布于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，有3个亚型:细胞FN、血浆FN及胎儿FN（FFN）。研究证实，处于增殖状态的（合成型，去分化型）血管平滑肌细胞（VSMC）可合成分泌FN［......纤连蛋白（FibronectinFN）异二聚体糖蛋白，属骨细胞外基质非胶原蛋白成份，由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和肝脏产生的功能蛋白质，广泛分布于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，有3亚型:细胞FN、血浆FN及胎儿FN（FFN）研究证实，处于增殖状态的（合成型，去分化型）血管平滑肌细胞（VSMC）可合成分泌FN［1］。合成型VSMC合成并分泌的FN，其分子结构中含有RGD（Arg-Gly-Asp）三肽序列，在介导细胞粘附、迁移方面与骨桥蛋白两者具有相似的作用［2］。FN的合成和降解由转化生长因子β（TGFβ）调节［3］。FN是既有抗感染功能又有维持血管通透性作用，它能调节单核-巨噬细胞系统的作用，在清除细菌性颗粒、激活凝血因子、纤维蛋白、微粒体、胶原碎屑及免疫复合物等方面起非特异调理作用。有报道，感染越严重，FN在血浆中含量越降低［4］。1FN与骨FN可与胶原结合调节细胞粘附，同时促进成骨细胞系细胞增殖分化并使成熟成骨细胞存活时间延长。FN还可以与羟基灰石结合调节钙代谢及细胞粘附，对矿化过程起调节作用。FN在成骨细胞分化时及以后持续表达。实验证实，FN对磷酸钙陶瓷的表面修饰能明显提高鼠成骨细胞的贴附率，有利于成骨细胞的生长及成骨表型［5］。FN基因突变或FN水平降低可诱导成骨细胞调亡，抑制成骨细胞体细胞向成骨细胞分化，但不影响成骨细胞前体的存活。2FN与肿瘤有研究显示，FN的表达阳性与肿瘤类型无关。对评估肿瘤组织的分化程度具有参考价值，对肿瘤的侵袭和复发有密切关系，FN的缺失均可作为肿瘤组织分化程度低、侵袭性强、易于复发的判断指标，对临床发现早期肿瘤浸润、指导治疗及推测预后具有重要价值［6］。FN阳性表达减低或缺失可作为判定上皮性卵巢癌预后指标之一，上皮性卵巢癌基底膜（BM）中FN阳性表达及分布反映BM损伤程度，与病理分级、临床分期及预后转移密切相关，是预后较好的标志，其丧失可作为肿瘤恶性度高、高转移力、预后差的指标之一［7］。3FN与血管损伤研究发现，FN的含量在糖尿病患者的主动脉中层明显高于非糖尿病患者，将FN接种于平滑肌细胞（SMC）的表面可观察到SMC很快失去“收缩表型”而表现为“合成表型”，且伴有血小板衍化生长因子（PDGF）受体的表达。提示FN是介导SMC由“收缩表型”向“合成表型”转变的主要调节因子之一。FN是细胞外基质（ECM）的主要成分，在组织分化及损伤后的修复过程中起重要作用［8］。郑丽丽等发现，糖尿病模型鼠VSMCsFNmRNA及蛋白表达水平均明显上调，提示:糖尿病患者经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）后再狭窄高发病率的原因与高血糖和血管损伤的复合作用下FNmRNA及蛋白水平高表达有关。有研究已证实在血管损伤鼠的血管平滑肌内TGF-β受体mRNA和蛋白高表达的同时，FNmRNA和蛋白表达也增高［9］。4FN与粘附作用FN是细胞外基质的重要成分，同时它还是CD44和整合素家族某些成员的配体之一。FN是整合素α5β1在人体的特异配体［10］。FN可显著诱导VSMC迁移，两者的作用具有时间依赖性和剂量依赖性。与生长因子（如bFGF）不同，FN促细胞增殖的活性较弱。FN和OPN与VSMC的相互作用主要是由αvβ3整合素所介导，后者习惯上称为β3整合素，该整合素在介导VSMC粘附和迁移方面具有重要作用［11］。有研究显示，FN可诱导β3整合素的表达，β3整合素表达水平与VSMC迁移活性相一致，尽管FN和OPN同属粘附分子，但从其对细胞迁移的影响来看，后者的作用大于前者，可能与OPN明显上调β3整合素表达有关，FN不仅可上调与细胞迁移相关的信号子表达，同时又可降低细胞增殖和迁移负性调节基因Gax的表达活性［12］。与FN结合的整合蛋白有α3β1、α4β1、α5β1、αⅡβ3、α4β7、α2β6［13］。FN有连接细胞和Ⅳ型胶原的功能，可连接玻璃体后皮质与内界膜之间的胶原纤维，而且FN还对玻璃体中的两种主要成分，透明质酸以及Ⅱ型胶原有高的亲和力，因而FN在玻璃体后皮质与内界膜的粘连中有重要作用［14］。5胎儿FN胎儿FN是人体纤连蛋白的一个亚型，分子量310000～350000，主要分布于胎盘组织、恶性瘤组织、胚胎组织。FFN为来源于胎盘组织的FN，在羊膜、胎盘组织以及绒毛膜蜕膜交界面均有分布，在羊水中含量高且随孕周增加而下降。虽然其确切作用尚未完全阐明，但目前认为在整个妊娠期间FFN在介导胎盘与子宫蜕膜的相互粘附中起重要作用，FFN是一项独立于Bishop评分及超检测以外的生化指标，在已达到预产期的妇女宫阴道分泌物中FFN含量是分娩启动的有效预测标，根据FFN的含量，可判断引产难易程度，对过期妊娠，做到适时分娩，降低围产儿死亡率［15］。FFN是由胎盘滋养层细胞合成的一种糖蛋白，存在于绒毛膜-蜕膜界面之间，辅助胎盘粘附于子宫壁。正常妊娠中、晚期羊水和宫颈阴道分泌物中仅含有少量的FFN。当早产有宫缩时，绒毛膜-蜕膜界面连接断裂，FFN渗入羊水和宫颈中，妊娠晚期宫颈阴道分泌物中出现过量FFN是早产的标志［16］。关于早产前胎儿FN产生的调节机制尚不清楚。胎儿FN的含量在有早产高危因素存在尤其出现子宫收缩时明显升高，是预测早产较可靠的标志物［17］。Moore等研究发现，在无产科并发症的孕妇，孕20周后直到临产前的宫颈或阴道分泌物中几乎检测不到胎儿FN［18］。在临产发动前，绒毛膜从子宫蜕膜剥离而使存在于基质蛋白中的FFN漏入宫颈，因此，检测宫颈阴道分泌物中FFN水平不仅可反映宫颈成熟度，而且可反映子宫下段的生理变化过程［19］。胎儿FFN产生于绒毛滋养细胞，分布在羊水、胎盘组织及绒毛蜕膜交界面，整个妊娠期间FFN在介导胎盘与子宫蜕膜的相互粘附和保护方面起着重要作用［20］。FFN在正常孕早期由于绒毛膜、羊膜和蜕膜与子宫壁层真蜕膜未融合有少量渗出，而分娩前FFN增高常因子宫收缩或机械性创伤使绒毛膜与孕宫分离所致除此以外如果孕期能检测出FFN，多提示子宫蜕膜与胎盘绒毛或胎膜的蜕膜受到破坏，而造成这种破坏的主要原因是炎性物质破坏绒毛组织，其结果导致早产。FFN的检测对诊断早产和产前诊断绒毛膜羊膜炎提供了新的方法，为防治早产及维护围产期母儿健康提供了监测手段［21］。胎盘提取物中胞内型2型纤溶酶原激活抑制剂（PAI-2）可以结合FN并保持其抑制活性。有人认为FN会稳定PAI-2的结构而保持活性，然而，重组表达的两种形式的PAI-2均不能与FN结合，这可能是因为与FN的结合需要其他条件或需要全细胞提取物中某种辅因子的存在［22］。参考文献1韩梅，温进坤，李相印，等.不同时相血管平滑肌细胞受促分裂原刺激后基因表达谱及迁移活性的比较.中国生物化学与分子生物学报，2000，16（6）:809-813.2LiawL，AlmeidaM，HartCE，etal.Osteopontinpromotesvascularcelladhesionandspreadingandischemotacticforsmoothmusclecellsinvitˉro.CircRes，1994，74（2）:214-224.3KanzakiT，ShinomiyaM，UedaS，etal.EnhancearterialintimalthickˉeningafterballooncatheterinjuryindiabeticanimalsaccompaniedbyPDEFβreceptoroverpressionofaorticmedia.EurJClinInvest，1994，24（6）:3779.4沈建箴，吕连煌.血浆纤连蛋白水平在急性白血病中的变化.中华医院感染学杂志，2000;10（4）:279-280.5陈希哲，杨连甲，杨维东.FN对磷酸钙陶瓷表面修饰促进大鼠成骨细胞的贴附.牙体牙髓牙周病学杂志，2001，11（3）163-165.6林红.眼睑恶性肿瘤组织中基底膜蛋白的分布和表达及临床意义.中华眼科杂志，2003，39（3）:167-171.7吕雯，隋丽华，于丽波.上皮性卵巢癌纤连蛋白的表达及意义.哈尔滨医科大学学报，2000，34（2）:98-99.8KanzakiT，ShiinaAR，SaitoY，etal.transforminggrowthfactorbetareˉceptorandfibronectinexpessioninaorticsmoothmusclecellsindiabetˉicrats.Diabetologia，1997，40，383.9郑丽丽.氯沙坦对大鼠血管成形术后转化生长因子β受体表达的影响.郑州大学学报（医学版），2002，37（1）:45.10谢怡敏.整合素系统对人精子顶体反应的作用.四川生理科学杂志，2003，25（1）:29-32.11LiawL，SkinnerMP，RainesEW，etal.Theadhesiveandmigratoryefˉfectsofosteoponticaremediadviadistinctcellsurfaceintegrins.JClinInvest，1995，95（2）:713-724.12刘智敏，韩梅，温进坤.细胞外基质促血管平滑肌细胞迁移及β3整合素和粘着斑激酶表达.中国病理生理杂志，2003，19（2）:163-166.13HynesRO.Interin:versatility，modulationandsignalingincelladheˉsion.Cell，1992，69（1）:11-25.14SebagJ，BalazsEA.Morphologyandultrastructureofhumanvitreousfibers.InvestOphthalmolVisSci，1989，30:1867-1871.15许倩，许建娟.胎儿纤连蛋白对分娩预测的研究.江苏医药杂志，2001，27（11）:834-835.16宁洪艳，沙金燕.早产的预测和处理.第二军医大学学报，2000，21（12）:1189-1191.17李小毛.宫颈阴道分泌物中的胎儿纤连蛋白预测早产.中国现代医学杂志，2003，13（7）:58-61.18MooreML.Biochemicalmarkersforpretermlaborandbirtha:whatistheirroleinthecareofpregnancywomen.AmJMatemCchildNuts，1999，24（2）:80-867.19舒益民.胎儿纤连蛋白在产科中的应用.国外医学·妇产科分册，1998，25:3-5.20GolderberyMD.Thepretermprelictionstudy:fetalfibronectinbacteriˉalvaginosisandperipartuminfectionobstet.Gynecol，1996，174:971.21安晓芬.胎儿纤连蛋白与早产和绒毛膜羊膜炎的关系.第四军医大学吉林军医学院学报，2001，23（1）:11-12.22MikusP，UranoT，etal.Plasminogen-activatorinhibitortype2（PAI-2）isaspontaneouslypolymerizingserpin:Biochemicalcharcterizaˉtionoftherecombinantintracellularandextracellularforms.EurJBiochem，1993，218:1071-1082.（收稿日期:2004-05-1