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细胞生物学课程教案授课时间第10周星期四第3、4节（2009年11月19日）课次第10次授课方式（请打√）理论课□讨论课□实践课□习题课□其他□课时安排3教学单元（教学章、节或主题）第六章细胞的信号转导教学目的、要求（分了解、熟悉、掌握三个层次）（1）掌握膜受体的概念、类型，G蛋白组成及作用机制（2）掌握G蛋白偶联受体信号转导途径一般特征（3）熟悉离子通道型受体介导的信号转导；酶偶联受体介导的信号转导种类；蛋白酪氨酸激酶受体介导的信号转导（如表皮生长因子受体）（4）了解通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递；（5）了解信号转导与医学的关系教学重点、难点教学重点：细胞受体的概念及细胞内信号分子教学难点：G蛋白介导的腺苷酸环化酶与cAMP信号途径和磷脂酰肌醇途径教学手段、方法运用多媒体教学手段，主要采用讲授法。采用直观式、启发式教学方法，并用图片集动画进行演示。以临床疾病案例分析引入课程内容，在对案例进行分析过程中，逐步引出细胞受体、信号分子以及信号转导途径等知识点，并展开讨论，使学生逐渐融入所讲授的内容中。参考资料1.《医学细胞生物学》，张瑾峰主编，中国协和医科大学出版社，2005年3月，第一版。2.《医学细胞与分子生物学》陈诗书，上海医科大学出版社，1999年作业举例说明某一药物或某种疾病发生与信号转导的相关性，并详细说明其作用过程。课后小结细胞信号转导这一章内容比较枯燥、抽象，因此，在讲解时应尽量用形象的图例来进行讲解，以提高内容的直观性，增加学生的兴趣；同时，应重点突出，条理化，使在有限的时间内更好地完成教学任务。在课程中引入一些生活中的疾病案例，对此设问，易引起学生兴趣，引起求知欲望。存在问题：在讲授过程中，语速过快，从一知识点到下一知识点之间的衔接不自然。教学内容与设计板书或旁注第六章细胞的信号转导引入：临床案例——肢端肥大症，某37岁男子，最近几年发现头痛,视力减退。面部下颌增大，眉弓及颧骨突出，唇厚，鼻大,舌大，面貌粗陋，脸皮变粗厚；手足肢端肥大。典型的细胞信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路，最终通过对靶蛋白的调节作用而影响细胞的生物学功能。这样细胞信号转导过程就被人为的分为两个阶段：1）细胞信号化学信号和物理信号2）受体膜受体核受体3）信号转导跨膜信号转导(transmembranesignaltransduction)：胞外信息分子通过与胞膜受体结合把信息转导到细胞的过程称为跨膜信号转导。第一节基本概念一、细胞信号分子细胞信号分子类型：亲水性信号分子亲脂行信号分子（重点介绍两个概念：第一信使和第二信使）二、受体概念：存在于细胞膜或细胞核内的蛋白质，接受外界信号并将信号转化为细胞内的一系列生化反应，对细胞结构或功能产生影响（细胞内与细胞外两类）（提问：有了生长激素信号分子，有了受体、配体，信号如何进一步传递给各类细胞？）——信号转导通路第二节膜表面受体介导的信号转导一、离子通道偶联受体概念：受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体；阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体。二、G蛋白偶联型受体（与生长激素作用机制结合）（1）概念：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G通过幻灯图片：肢端肥大症患者症状提问：什么原因导致肢端肥大症？引出生长素概念，进一步提问：生长素在垂体分泌，如何影响受体各部分的生长发育？（受体，信号分子等）对受体概念进行形象化解释，受体与配体，类似于锁与钥匙关系。复习回顾乙酰胆碱的作用以及乙酰胆碱受体。参照形象的图例讲解用图将复杂的过程简单化蛋白偶联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使，如cAMP、DAG、IP3等（2）G蛋白的共同特征1.α、β和γ亚单位组成的异三聚体介导跨膜信号转导2.具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性，能将与之结合的GTP分解形成GDP3.构象改变可进一步激活效应蛋白，使后者活化。（1课时）G蛋白介导的信号转导（一）腺苷酸环化酶与cAMP信号途径通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：①受体：Rs、Ri②G蛋白：Gs、Gi③腺苷酸环化酶（AC)：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。cAMP信号途径可表示为：激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基持续活化，导致患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。Gi调节模型：①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gi的α亚基结合，阻断Gi的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。（二）磷脂酰肌醇途径又称双信使途径。信号分子与G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成IP3和DAG。DAG激活蛋白激酶C：PKC位于细胞质，Ca2+浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化。IP3开启胞内IP3门控钙通道：Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，CaM将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。难点：腺苷酸环化酶与cAMP信号途径。用具体的通路来进一步说明用示意图讲解腺苷酸环化酶(AC)途径及磷脂酶C(PLC)途径，强调G蛋白介导的信号转导途径在细胞生命活动中起重要作用特别强调信号的中止：指端肥大症即是信号中止失败造成的。（以金箍棒为例说明）信号的终止：IP3信号：去磷酸化为IP2；磷酸化为IP4。Ca2+信号：被钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被泵回内质网。DAG信号：被DAG激酶磷酸化为磷脂酸；或被DAG酯酶水解成甘油和花生四烯酸。（1课时）（三）鸟苷酸环化酶与cGMPNO作用于邻近细胞。NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，NADPH为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO的作用机理：–乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO。三、受体型酪氨酸激酶TyrosineKinases特点：①单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化和自磷酸化，起动下游信号转导。举例说明常见的EGF受体:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子。介绍各类受体在临床上应用。第三节与细胞信号转导相关的一些疾病举例一、受体异常与疾病家族性高胆固醇血症二、G蛋白异常与疾病(一)霍乱(二)肢端肥大症和巨人症（1课时）作业：采用分层解说，结合图片以及动画演示。解说NO信号转导机制，硝酸甘油使用历史及药理机制。引入诺贝尔生理医学奖获得者名单。用示意图讲解强调酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径在细胞生命活动中起重要作用。以漫画形式说明细胞信号转导通路在细胞内是整合的复杂的。结合原因及通路示意图讲解各受体病的发生机制查阅相关文献资料，举例说明某一药物或某种疾病发生与信号转导的相关性，并详细说明其作用过程。注：板书内容以加粗字体表示