经皮给药制剂的开发与临床应用

经皮给药制剂的开发与临床应用王晖经皮给药系统概述经皮给药系统（transdermaldeliverysystems,TDS）是指经皮肤给药，使药物以恒定的速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部治疗作用，实现疾病治疗或预防的一类新的控释制剂。TDS优点（1）避免胃肠道及肝脏的首过效应；（4）提高药物的生物利用度和治疗的安全性。（2）保持血药水平相对稳定；（3）增加药物体内过程的预见性；（1）药物仅限于强效类；（2）大面积给药，可能会产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用；（4）因皮肤类型及特性引起的疗效变异。TDS缺点经皮给药制剂分类储库型：药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架型：药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的释放速率。经皮给药制剂分类复合膜型经皮给药系统：东莨若碱经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统：氢嗅酸槟榔碱与磷酸氢二钾制成使用者活化的经皮给药给药系统(UATS)胶粘层限速型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统Deponit微储库型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统Nitrodisc聚合物骨架型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统Nitrodur胶粘剂骨架型经皮给药系统：硝酸甘油经皮给药系统Nitro-DurU多储库型经皮给药系统包囊储库型经皮给药系统微空骨架型经皮给药系统溶液、洗剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合物、前体药物与低共融物、纳米透皮喷雾(MTDS)等目前研究的主要经皮给药制剂制作——以水溶性高分子材料为基质制成的透皮吸收新剂型，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，最后覆盖隔离薄膜而制成。巴布剂特点——药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴着舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等。纳米透皮喷雾(MTDS)原理——该溶液是按处方剂量给药的，挥发性物质依靠蒸发作用,离开原有的在介质中的药物的浓溶液，迅速吸收进入皮肤的表层。经过一个较长时期，药物从包裹物中释放出来。关键——将药物带入皮肤的担体溶剂的应用。优点——给药更准确，与巴布剂的精确用量一样；——该种剂型看不见且非常细小,不会产生刺激,难于撕下以及粘在衣服上等情况；——制剂非常简单。纳米透皮喷雾(MTDS)特点——将非常精确剂量的药物以溶液的形式扩散到皮肤的微小区域。包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药粘附层等4层结构,其中药物将被包裹在无孔的或微孔的聚合物膜内。膜控型贴片由油相、水相和表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳定的体系。微乳按结构划分：水包油(Ｏ/Ｗ)型油包水(Ｗ/Ｏ)型双连续型微乳优点：（1）稳定，吸收迅速完全；（2）能增强疗效，降低毒副作用；（3）透皮给药有很大潜力。透皮吸收特点：（1）增溶及提高渗透浓度梯度；（2）增加角质层脂质双层流动性；（3）破坏角质层水性通道；（4）微乳完整结构经毛囊透皮吸收。微乳脂质体特点：（1）体积小；（2）在一定的水合压力下具有高度变形性；（3）减少了皮肤蛋白酶对药物的降解；（4）多种促透技术的联用既可以充分发挥单一技术的优势，同时又可以降低毒副作用。经皮给药制剂的临床应用概况经皮给药制剂的应用迄今为止，共有10类药物，20余个品种被开发为经皮给药制剂，并获得美国食品与药品监管局(FDA)批准上市，如可乐定、芬太尼、东莨菪碱、硝酸甘油、烟碱、雌二醇／炔诺酮、睾酮、利多卡因、奥昔布宁等。在亚洲，除日本外，尤其是韩国和印度近来也加大了对经皮给药制剂的科研投入，很多药物的经皮给药制剂正处于临床前及临床研究阶段。成分用途透皮技术研发阶段前列腺素E1治疗阳痿凝胶临床前似普罗啡强力镇痛贴片临床III期地塞米松抗炎和抗过敏离子导入临床III期右旋安非他命中枢兴奋剂贴片临床前双氯芬酸消炎镇痛贴片临床前二氢睾酮治疗阳痿凝胶临床III期雌二醇避孕凝胶临床III期雄性激素/雌二醇避孕贴片临床II期雌二醇/孕酮避孕贴片临床前睾丸激素/雌二醇避孕贴片临床III期芬太尼镇痛贴片离子导入临床前到临床III期氟比洛芬治疗风湿性关节炎贴片临床前表1美国进入临床的透皮制剂品种（1）表1美国进入临床的透皮制剂品种（2）成分用途透皮技术研发阶段氟比洛芬治疗风湿性关节炎贴片临床前利多卡因局麻离子导入临床III期胰高血糖素样肽促胰岛素分泌和降血糖微针临床前哌醋甲酯治疗注意力不足失调症状贴片临床前副甲状腺激素提高人体血清钙水平，用于甲状旁腺机能低下症。微针临床前罗替戈汀改善帕金森综合症患者的运动障碍贴片临床III期睾酮男性性腺机能减退症等凝胶临床前Unknowncompoundfortreatmentofonychomycosis（抗甲癣药）抗甲癣贴片临床III期疫苗抗病毒贴片临床前Various(macromolecules.Etc)（大分子药物）心血管等超声导入临床前目前正在研究的经皮给药方法治疗的疾病很多,主要包括以下方面：（1）心血管病：心绞痛、高血压、充血性心力衰竭；（2）疼痛：非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；（3）避孕：男性避孕、女性避孕；（4）皮肤科：湿疹、银屑病、白癜风等；（5）儿科：感冒、小儿腹泻、小儿肺炎、感染等；（6）女性性功能障碍：女性性唤醒障碍、更年期综合征；（7）呼吸道疾病：哮喘，小儿肺炎、慢性支气管炎；（8）男性性功能障碍：勃起功能障碍、性腺机能减退；（9）骨骼疾病:骨质疏松症、骨关节病；（10）恶心及呕吐：晕动症、术后呕吐；（11）神经、精神疾病：帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿频；（12）戒烟：尼古丁；（13）抗衰老；（14）疫苗接种：皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、反义治疗；（15）慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等。——心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等心血管病硝酸甘油经皮给药系统商品有Transdermal-Nitro、Nitro-Dur、Nitrodisc。灯盏花素缓释经皮贴剂（膜控释型）主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病。可乐定贴片治疗高血压可使血压在24小时内得到控制，还能使疗效延长到7天之久。司乐定贴片膜控释型经皮给药系统，应用于皮肤上后也能持续7天以恒定的速率给药。——非甾体抗炎药、阿片类、癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等疼痛芬太尼（1）骨架扩散型芬太尼透片贴剂（2）患者自控离子电渗型蓊太尼透皮贴剂吗啡（1）缓释片（2）生物颊粘贴片避孕常用凝胶剂和贴剂，目前研究和上市品种详见表2。表2经皮给药避孕系统药物商品名使用期限（d）研制国家生产公司现状NGMN/EEORTOEVRATM7Ortho-McNeil公司2002年2月美国FDA批准上市EVRA7Janssen-Cilag公司2002年9月欧洲EC批准上市NES/EE贴片美国人口理事会临床前研究NES贴片美国人口理事会临床前研究凝胶1美国人口理事会临床前研究ING贴片7中国临床前研究ING/E2贴片7瑞士临床前研究皮肤科——抗生素和糖皮质激素的经皮制剂替硝唑缓释膜剂、乳剂、凝胶剂、冻胶剂、霜剂等制剂糖皮质激素适确得（0.05％卤美松乳膏）：皮炎类皮肤病，湿疹、银屑病、白癜风艾洛松（0.1%糠酸莫米松乳膏）：过敏性皮肤病，湿疹，盘状红斑狼疮，扁平苔癣，皮肤淀粉样变苔癣等克廷夫（0.05%丙酸氟替卡松乳膏）：湿疹、银屑病尤卓尔（0.1%丁酸氢化可的松乳膏）儿科优点：避免口服给药的副作用，无注射的疼痛，患儿乐于接受。举例：左旋咪唑涂布剂中药类贴剂女性性功能障碍雌二醇经皮给药系统（Estrad-erm·TTS）充填封闭型经皮给药系统三种规格：TTS-25、TTS-50和TTS-100展望经皮给药系统以其独特的优势，越发受到药剂学家的重视，也给广大药剂学家提供了创新的机会。随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽均有可能通过皮肤给药，将极大造福患者。透皮制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机理等三方面。谢谢！