经皮雌二醇在辅助生殖领域的运用前景

经皮补充雌二醇在辅助生殖领域的运用前景那么什么是雌激素呢？我们生体内有几种雌激素？它们有什么不同吗？雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺激下转化为雌二醇（E2），即“双细胞双促性素作用模式”。卵巢分泌的雌激素是雌二醇，它是一种非常奇特的物质，生物活性极强，治疗剂量极小(10-810-10mol/L显生理作用)；不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）；作用时间短（17β-OH氧化代谢）；脂溶性小分子物质，是细胞内受体，自由穿过细胞膜，非常容易经过皮肤吸收。雌酮又是什么？雌酮是一种低活性的雌激素，其活性只有雌二醇的10%。雌酮在生育期主要是雌二醇的代谢产物，身体内的雌二醇80%代谢为雌酮，其中65%结合硫酸成为水溶性的硫酸雌酮而从肾脏排泄，不在身体内发挥雌激素的作用。生育期是高活性的雌二醇在身体起作用，更年期和老年期因为卵巢功能衰竭，肾上腺分泌的雄激素在外周脂肪和肌肉组织中转化为雌酮，是低活性的雌酮在身体起作用，这段时期也是身体容易出问题如乳腺增生、子宫肌瘤等，甚至乳腺癌增多也是雌酮高有关。肥胖患者更容易患乳腺癌、子宫癌就是因为外周脂肪组织转化雌酮增多，刺激乳腺和子宫，故有专家称雌酮为坏雌激素（或雌毒）。低活性雌激素高活性雌激素脂肪雌激素卵巢雌激素更年期雌激素生育期雌激素别名坏雌激素（雌毒）好雌激素12经皮雌二醇被氧化雌激素抗氧化雌激素比例雌二醇雌酮生育期21围绝经期12口服雌二醇1531雌激素分类及分布肥胖患者更易发生乳腺癌、子宫癌肾上腺雄烯二酮雌酮脂肪芳香化酶乳腺子宫怎样提高血中雌二醇的水平呢？不管是何种雌二醇，口服后，经胃肠道破坏和肝脏首过效应，都大大增加体内雌酮的含量。女性生育期雌二醇与雌酮的比例为2：1，绝经后其比例变为1：2，而口服雌二醇（不管是微粉化还是戊酸雌二醇）后，变成1：5，雌酮被国际上权威专家称为“雌毒”、“坏雌激素”，认为人体过多的雌酮是造成激素补充疗法中诸多副作用的最重要的原因之一。多年来致力于妇科领域研究的DianeF·Merritt博士，发现子宫肌瘤、乳房肿块、卵巢囊肿、子宫肌瘤患者的切除物进行分析都发现激素代谢垃圾雌酮与大量雌激素是女性一生都离不开的物质，持续性的低浓度对性征发育和机体各个组织器官的生理功能和内环境稳定是必需的。而生育期高水平、周期性变化及和垂体促性腺激素的正负反馈形成的排卵和规律月经周期赋予女性生育能力。沉积毒素的聚集体，刺激腺体、血液、骨骼、器官，导致细胞增生、肿大甚至产生细胞变异、癌变，这是目前发现的对女性身体伤害最大的沉积毒素，被命名为“雌毒”。她说：雌毒是女人特有的毒素。女性的近百种常见病症都与雌毒堆积有关。例如：色素沉着有黑、黄色斑块；月经不规律经血量大、颜色暗红黏稠、腥臭并伴黑色血块；白带清稀、味异、免疫力低；经前乳房胀痛，小腹坠胀，腰酸，经期腹痛，手脚冰凉、乏力失眠、烦躁、关节不适、骨质疏松、性冷淡等等。注：CEE：倍美力（雌酮），ME：微粉化雌二醇，EV：戊酸雌二醇后来人们发现像雌二醇这样的脂溶性小分子物质，很容易经皮吸收，经皮雌激素涂抹后，储存于皮肤角质层内，缓慢渗入表皮及真皮层，进入血管系统，不会引起药物浓度频繁的变化；经皮雌激素可避免胃肠道胃酸和微生物的破坏，提高药物输送的效率；不需经过肝脏，从而避免了肝脏的首过效应，雌二醇可直接起作用；经皮给药具有减轻肝脏负担，而且对血凝与脂代谢无不良影响，高效而安全，经皮补充人体自身的雌二醇是激素补充治疗的发展趋势。对肾素-血管紧张素系统、凝血系统、脂蛋白、血糖和胰岛素等代谢方面不仅无不良影响，且具有益影响，可用于高血压、糖尿病患者；基础研究证实雌二醇具有抗氧化、抗炎（降低CRP）、抗血栓和抗癌的作用。经皮补充雌二醇没有口服雌激素的副作用，提高患者的依从性。经皮雌激素在激素补充治疗中日益受到重视，在欧美激素补充疗法中已有超过70%的女性选择经皮给药途径的雌激素，为激素补充治疗最有前景的新途径。但经皮雌二醇在辅助生殖领域的使用讨论较少，笔者认为也大有可为，在此抛砖引玉，进行初步探讨。一、经皮雌二醇在促排卵中的作用不孕不育症是临床上常见病症之一，其发病率约占生育年龄妇女的8%～17%，近年呈上升趋势。一组报告在女性不孕的病因中，排卵功能障碍占35.11％（仅次于占43.62％的输卵管因素）。排卵障碍原因多由于下丘脑—垂体—卵巢轴中功能有关的内分泌正常调节失去平衡，在某个环节造成不协调而导致卵泡不发育，或卵泡发育到一定阶段停滞不前，卵泡闭锁、卵泡未破裂黄素化，以及不出现排卵，或虽排卵、黄体功能不足而致不孕，亦受身体其他分泌腺疾病的影响。常见的排卵障碍有促性腺激素分泌不足、性腺功能减退、下丘脑性无排卵、高催乳素血症性排卵障碍、多囊卵巢综台征、卵巢早衰、卵巢无反应性综合征、黄体化未破裂型卵泡、小卵泡排卵、囊状卵泡及卵子滞留等。临床表现多为月经失调、闭经、多毛、痤疮及肥胖等。临床上治疗多采用克乐米芬，促性腺激素这些促排卵药物及口服戊酸雌二醇等，但从排卵生理研究，经皮补充雌二醇可能是将来促排卵和防流产的重要选择，可能在解决LUF、小卵泡排卵、多囊卵巢综合症、卵巢低反应等大有裨益。正常排卵有赖于H-P-O轴激素分泌性激素及子宫内膜的周期性变化，其中足够的雌激素是其中的关键环节。在月经周期早卵泡期血中E2水平为40pg/ml，随着卵泡的发育，E2的产量逐渐增加，会形成2个正反馈。局部正反馈：排卵前一周左右，卵泡分泌的E2可加强内膜细胞的分化与增长，使LH受体数量增加并可刺激颗粒细胞上FSH受体数量增加，从而使双重细胞合成的E2增加称为E2的局部正反馈。E2的中枢性正反馈：当循环中E2达到200pg/ml，并保持50小时域值水平时，对中枢下丘脑垂体产生正反馈，产生LH排卵峰，导致排卵发生，同时E2也达到300-400pg/ml的峰值。但是最近的研究表明，这样的排卵条件在一些人群中不能达成，特别超重和久坐的生活方式是排卵障碍性不孕的高危因素，不孕症患者普遍存在焦虑、抑郁、自卑、内疚、孤独无助等心理障碍，尤以焦虑、抑郁都会影响排卵。总体雌二醇不足是一种现代生活方式病：这种现代病的致病原因，包括客观和主观两个方面。由精加工的碳水化合物和高饱和脂肪为主要热量来源的现代膳食结构，长期饮用纯净水等造成普遍的多种矿物质和微量元素的缺乏，使得表面看起来食物供应充裕的现代人营养状况其实在走下坡路，雌卵巢分泌的雌激素普遍不足；饱食时代及高热量食物摄入增加，自由基的大量产生使氧化应激普遍存在，雌二醇在血液和组织中可能被氧化成雌酮而使其水平下降；终日保持静止和坐姿，室外活动时间的显著缩短，使机体抗病能力，抗氧化应激能力显著下降，敏感的卵巢细胞容易受到损害；现代女性对身材要求高，不适当的饥饿和运动减肥更使卵巢细胞大受伤害；熬夜、紧张、压力、焦虑、抑郁机体应激需要大量的抗压力激素可能使雌二醇的合成明显减少。所以卵巢过早功能缺失，雌二醇缺乏，雌酮增加是现在生活方式病，此时如果我们能外源性经皮补充雌二醇就能维持雌二醇200pg/ml的高水平，促使正反馈的LH排卵峰形成而治疗不孕。如果口服戊酸雌二醇增加雌激素，因为低活性的雌酮5倍于雌二醇，是雌酮在身体起作用，不符合生理，对卵泡的子宫可能有未知副作用。但用经皮雌二醇因为能直接提升雌二醇水平而没有副作用。在克罗米芬促排卵周期中加用经皮雌二醇，可减轻或消除克罗米芬的抗雌激素作用，提高妊娠率。在PCOS高雄激素和高雌酮的情况下，改变生活方式，减少热量，增补抗氧化剂（包括中药）促使睾酮转化为雌二醇，减少雌二醇被氧化为雌酮等调理下，适当运用经皮雌二醇也会有助于排卵及放流产。用经皮雌二醇促排卵还可以减少促性腺激素等促排卵药物的使用：有研究表明：过度促排卵药或增加肿瘤发病率。对于促排卵的远期危害主要是对卵巢的损伤和激素相关肿瘤的影响。临床上对于卵巢功能不好的患者，给予大剂量促排卵药刺激后，可见其功能下降。临床上曾有一名40余岁的患者，检查时卵巢功能尚好，经历了三次促排卵，而且每次均能获得10颗卵。但最后一次促排卵后即出现更年期的潮热、盗汗等症状，两个月后绝经。而对于年轻患者促排卵的研究，虽然尚未证实能影响卵巢功能，但在动物实验上已经证实促排卵会导致卵巢的储备功能下降、卵巢线粒体DNA的突变增加，而且促排卵产生的过氧化物可引起动物肝脏的氧化损伤。即使是年轻人，促排卵可能对其卵巢也具有潜在的损害。由于促排卵后导致的高性激素环境，可能使一些性激素依赖肿瘤的发生风险增加。常见的子宫肌瘤，高雌孕激素的环境使其增长迅速；乳腺癌也是激素依赖性肿瘤，有学者已经报道接受促排卵治疗的妇女其乳腺癌的发病率增加，尤其是对于多次促排卵的患者。而促排卵直接受累器官——卵巢，虽然到目前为止，其浸润癌症的发生风险尚在争议中，但促排卵可增加卵巢交界性肿瘤的发生风险已经得到认可，而交界性卵巢瘤虽然恶性度不高，但也需手术治疗。所以总体来说，促性腺激素促排卵对肿瘤产生的影响还是不容乐观的。二、经皮雌二醇增加子宫内膜厚度，改善其容受性目前,辅助生殖治疗中常用戊酸雌二醇增加子宫内膜厚度,改善着床微环境,提高胚胎种植率,一旦妊娠则持续用药至孕12周。虽然口服戊酸雌二醇能起到增加内膜厚度的作用，但有文献观察到了出生早期给予戊酸雌二醇可导致雄性大鼠成年后生殖器的不可逆损害,可导致睾丸间质细胞永久性的功能改变,但未见提早到从宫内环境来评价其对雄性子代生育力的影响。虽然戊酸雌二醇也能提高血中雌二醇水平，但是因为口服后肝脏的首过效应，雌酮5倍于雌二醇，在这种情况下，可能是低活性的雌酮在身体起主要作用，需要剂量就很大，而且雌酮被誉为坏雌激素，代谢垃圾很多，对子宫内膜容受性、卵泡、胎儿可能有不利影响。如果使用经皮雌二醇直接增加血中雌二醇浓度，是雌二醇直接作用于靶器官，增加子宫内膜厚度；因为其活性高，需要量少，代谢垃圾很少；符合生理，应该是理想的增加内膜厚度，改善内膜容受性的尝试。临床上，当我们医生在众多药物不知道怎么选择的时候，就去复习生理学，符合和模拟生理的才是最好的。生理学告诉我们，在生育期起作用的雌激素是雌二醇，不是雌酮，在生育需要雌二醇的时候，就应该经皮补充雌二醇以满足生理需求，而不是口服雌二醇变成补充大量雌酮，非常不符合生理就不是理想的选择。三、经皮雌二醇防治流产反复流产的病因错综复杂,涉及遗传、内分泌、免疫等多个方面,并且还存在多个因素的交互影响。我们把经过目前临床常规检查无法发现流产原因的患者称为不明原因的反复流产患者。研究表明,反复流产与患者雌孕激素受体的表达缺乏有关，可能是不明原因复发性流产的重要病因之一。还有研究发现不明原因复发性流产患者的基础内分泌异常提示患者存在卵巢功能早期衰退（POA）。正常子宫内膜的雌孕激素受体在月经周期中是周期性变化的,在增殖期子宫内膜腺体和间质细胞的雌孕激素受体表达是逐渐增加的,而在分泌期子宫内膜腺体和间质细胞的雌孕激素受体表达又逐渐下降,但间质的孕激素受体的下降明显缓慢。子宫内膜的雌孕激素受体对胚胎的种植是非常重要的。雌激素可以诱导子宫内膜雌激素和孕激素受体的产生。戊酸雌二醇被认为是天然雌激素，不良反应小近年来运用于反复流产患者子宫内膜的孕激素受体进行诱导。笔者认为，对反复流产的患者用经皮雌二醇诱导雌孕激素受体更符合生理，对防治流产大有裨益。鉴于前述缺雌二醇是现代生活方式病，在IVF时黄体期也应该适当补充经皮雌二醇，有助于减少流产，提高妊娠率。四、经皮雌二醇改善子宫纵隔或宫腔粘连子宫纵隔或宫腔粘连是临床一类常见的影响生育能力或导致患者月经改变的疾病。子宫纵隔是先天畸形,但90%以上的宫腔粘连由刮宫引起,引起继发闭经。宫腔粘连(IUA)的发生与创伤、妊娠、感染有关,临床表现为经量减少、不育、反复流产、胎盘粘连、闭经。IUA最常见的是宫腔前后壁粘连,粘连带为无血管的纤维组织伴有数量不等的白细胞浸润，可包含有不活跃的子宫内膜和基底层。基底层若有粘连则表现为管状增厚，预后不好。对于有反复刮宫史的患者,通过宫腔镜检查可以看到IUA的病程进展,粘连带从薄到厚,从内膜粘连