维生素K2可改善骨质量降低骨折风险

维生素K2可改善骨质量降低骨折风险医学论坛报2013-10-31分享文章作者：复旦大学附属华东医院朱汉民维生素K1是影响凝血酶原合成和凝血过程的活性物质，作为促凝药已为临床熟知，而同一家族的维生素K2对骨代谢有重要作用，已开发为具有改善骨质量、降低骨折风险的药物。通过食物能摄取到的维生素K主要包括：绿色叶菜含有的维生素K1（叶绿醌）和来自发酵的豆类、奶酪以及肠道细菌产生的K2（甲基萘醌），后者因与主体醌核相连的侧链长短不同，有1~17亚种之多，还有人工合成的维生素K3、K4和K5。对维生素K1和K2都进行了骨质疏松症效用的临床观察，其中K2-4，四基甲萘醌（MK4）是目前被世界卫生组织和日本列入骨质疏松诊疗指南的治疗药物（B级证据）。骨质疏松症的特点是骨强度下降，抗骨折的能力减弱，通过改善骨的数量和质量的任何途径都会有利于提高骨强度，降低骨折的风险。流行病学研究显示，维生素K摄入量低的地区，低血浆维生素K水平与低骨密度（BMD）和绝经后妇女骨质疏松性骨折风险增加相关，而摄入富含维生素K（尤其是维生素K2）食物人群的髋部骨密度明显高于对照人群，相关临床观察也显示其抗骨质疏松效用。维生素K摄入与骨折发生率显著相关大量研究显示，维生素K摄入与骨折发生关系密切。对美国弗雷明汉心脏研究中的335例老年男性和555例老年女性患者进行问卷调查显示，食物中摄取维生素K过低会增加髋骨骨折发生。美国前瞻性研究和挪威研究等也得到同样的结论：维生素K水平过低可增加女性患者髋骨骨折风险。日本一项经发酵的大豆（纳豆）相关研究显示，由于大量食用纳豆人群血循环维生素K2水平高于较少食用纳豆的人群，其髋骨骨折发生率更低。在对1662例老年男性老人观察显示，摄入富含维生素K的人群骨密度高且降低血中完整总骨钙素中无羧基化和低羧基化骨钙素（ucOC）的比率（ucOC/OC）。维生素K2对改善骨质量的效用骨质量涉及骨微小结构的完整性、骨合适矿化程度、骨转换速率、微小损伤累积程度以及基质胶原等多个方面。维生素K2在改善骨的微观结构、促进骨矿化、促进胶原的成熟和聚集方面已积累了众多证据。2011年在线发表的一项动物研究证实了维生素K2对骨小梁微观结构的改善作用。在大鼠骨质疏松模型中，维生素K2组较对照组显著增加了骨小梁厚度，并减少骨小梁间隙。此外，维生素K2组骨质矿化和胶原成熟程度都显著高于对照组，研究者认为这有利于增加骨的刚性和韧性，从而提升骨机械性能的能量储备。另一项通过尾部悬挂4周建立骨质疏松模型相似的动物研究显示，维生素K2可维持骨小梁微观结构接近正常（图1），可能有利于防止骨质丢失，并维持骨小梁结构。其实，早在1997年，日本学者鹿岛（Kashima）等就在一位64岁骨质疏松症的女性患者中观察到维生素K2改善骨质微观结构的作用。治疗前影像学检查显示，患者股骨头和第3腰椎部位骨小梁联结性差，呈现出粗大的网眼结构，服用维生素K2（45mg/d）8个月后，骨小梁的分布和联结性发生变化，呈现出致密而连续的网眼结构。维生素K2对骨矿化和胶原成熟程度的作用与其对骨钙素的羧基化有关。成骨细胞合成的一种非胶原蛋白骨钙素，在维生素K介导的羧化酶作用下，转化成具有与钙结合活性的羧基化骨钙素，使矿盐沉积于骨胶原中，若维生素K缺乏，骨钙素不能正常羧化，则形成异常骨钙素——ucOC。其次，沉积在骨组织的羧基化骨钙素在骨吸收过程胶原被分解时释放入酸性环境中也会脱羧化，形成ucOC，因此在法国人群中进行的EPIDOS研究提示，ucOC已成为预测髋骨骨折的一个独立危险因子。采用寡聚核苷酸微点阵和聚合酶链（PCR）技术分析，维生素K2通过异生素受体（SXR）上调成骨细胞的细胞外基质相关基因的转录，从而增加骨胶原聚集。单用或联合应用维生素K2可改善骨质量，降低骨折发生率临床观察证实单用维生素K2四烯甲萘醌可提高髋骨抗骨折能力。克纳彭（KnapenMHJ）进行的一项为期36个月的随机、安慰剂、对照研究中，将纳入的无骨质疏松症的绝经后妇女分为安慰剂组和维生素K2组。结果显示，与对照组相比，单用维生素K2并不改善患者BMD，但显著改善骨强度指数：抗压强度指数（CSI）、抗折强度指数（BSI）、抗冲击强度指数（ISI）（图2）。在3年干预期中，维生素K2组患者的髋骨强度指数未发生明显变化，而安慰剂组的骨强度指数显著降低。研究者认为，尽管维生素K2对BMD作用甚微，但可通过提高骨矿物质含量（BMC）和股骨颈宽度（FNW）维持绝经后妇女股骨颈的骨强度。维生素K2与双膦酸盐类药物在日本已经广泛应用于骨质疏松症的治疗。既往证据显示，双膦酸盐（利噻膦酸盐）可防止去卵巢小鼠骨小梁连接衰退；而维生素K2可增加骨小梁的厚度。两者联用具有协同效应，可预防雌激素缺乏导致的骨小梁结构衰退。为了明确另一种双膦酸盐药物依替膦酸和维生素K2的联用效应，2003年，日本进行了一项开放标签、随机对照研究（YonseiMedJ2003，44:751），将98例绝经后骨质疏松症患者随机分为乳酸钙组（2g/d）、维生素K2组（45mg/d）、依替膦酸盐组（200mg/d，每3个月使用2周）和维生素K2+依替膦酸盐组，治疗2年。结果显示，乳酸钙组BMD显著降低（P0.05）；单用维生素K2组BMD稳定，无显著变化；而依替膦酸盐组和联合治疗组BMD显著增加（P0.05），且联合治疗组BMD略高于依替膦酸盐组（图3）。维生素K2组、依替膦酸盐组、联合治疗组以及乳酸钙组椎体骨折发生率分别为8.0%、8.7%、3.8%和20.8%。维生素K2单药治疗组及其与依替膦酸盐联合治疗组椎体骨折发生率均显著低于乳酸钙组（P0.01）；而联合治疗组椎体骨折发生率显著低于任何单药治疗组（P0.01，图3）。该研究提示，维生素K2+依替膦酸联合方案可应用于绝经后骨质疏松的治疗。尤其是在维生素K缺乏的患者群中，更不可忽视维生素K2的作用。以上可见，单用或联合应用维生素K2治疗骨质疏松已经得到多项研究的证实，为治疗骨质疏松和降低骨折风险提供了一种新思路。我国也开展了为期一年的维生素K2（四烯甲萘醌）与阿法骨化醇的多中心、随机、双盲双模拟的平行对照临床试验（主要研究者：北京协和医院邢小平教授，结果待发表），结果显示有提高骨密度的作用，较阿法骨化醇更显著降低ucOC/OC比率。在人口老龄化发展的今天，加强对骨质疏松和骨折的防治已成为重要的公共健康问题。维生素K2可改善骨小梁微观结构，促进骨矿化以及胶原聚集，有利于维护骨强度的效用以及与双膦酸盐类联合应用提高抗骨质疏松的疗效，为提高骨质疏松症的防治增添了新的途径。