美罗华在血液疾病中的应用

单克隆抗体在血液疾病中的应用美罗华治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性非霍奇金淋巴瘤在一线治疗和复发-难治患者中，比较利妥昔单抗加化疗和单一化疗，均显示在不同方案中加用利妥昔单抗可增加反应率并延长无进展生存，而不明显增加毒性。不论既往是否接受利妥昔单抗的复发患者在接受以利妥昔单抗为基础的治疗后均可获得较好反应。利妥昔单抗联合化疗治疗复发患者和初治阶段未接受维持治疗患者进行利妥昔单抗的维持治疗也可明显延长无进展生存。利妥昔单抗治疗后乙肝病毒激活的发生率。拉米夫定治疗可减少化疗期间肝炎的发生率。侵袭性淋巴瘤DLBCL完全缓解后美罗华的维持治疗?DLBCL淋巴瘤现状临床疗效:─R-CHOPCR率70%─~50%左右病人可能根治─前2－4年复发率达30％-40％治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.DLBCL的利妥昔单抗维持治疗ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation•AggressiveNHL•PS0–3•StageI–IV•Age60yrs•NopriorRx6–8xCHOPRANDOMISERituximabmaintenance4xR/q6mo(for2years)ObservationCR/PRRANDOMISE4–5xrituximabplus6–8xCHOPHabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:EffectofrituximabmaintenanceonFFSaccordingtoinductionregimenTime(years)R-CHOPinductionCHOPinduction543210p=0.81RituximabmaintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20RituximabmaintenanceObservation543210Time(years)HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation主要目的:─利妥昔单抗对诱导和维持均有FFS改善诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处ECOG4494存在的问题均为60岁以上病例评价时未行IPI分层分析维持治疗每半年进行一次─(3mVS6m??)DLBCL维持治疗:入组标准:─CD20+DLBCL,FLIII级初治病例─18岁─6-8R-CHOP-14或R-CHOP-21或R-EPOCH(±侵犯野放射治疗)取得CR/CRu可继续行利妥昔单抗维持治疗─IPI或=3─IPI3大肿块DLBCL维持治疗:目前入组17例病例─DLBCL13FLIII4例─诱导化疗均取得CR或Cru维持治疗方案─诱导化疗完成4-8周开始─375mg/m2q3mx8(2years)或疾病复发/进展4例已完成8疗程治疗，其余仍在维持治疗期间初步结果，所有病例均无复发，时间尚短，不能定论。DLBCL维持治疗:初步印象─到目前为止无复发病例─最多7次─安全性良好─无感染等并发症出现NHL-13:侵袭性B-细胞性NHL利妥昔单抗维持治疗的III期随机对照研究CurrenttrialNHL-13:现状开始于2006,8m预期440入组(每组220例)5大洲超过20个国家=;EUDRACT:2005-0055187-90美罗华在CLL中的应用TreatmentPtsCR(%)OR(%)Fludarabine20115-3285FC1103788R-FC3007295一线治疗近期疗效MJKeatingpersonalcommunication•改良的R-FC•reducedF(20mg/m2)andC(150mg/m2)•increasedR(500mg/m2every14days,maintenanceevery3months)•85%CRrate(40evaluablepatients)TarhiniJClinOncol2007;25:A2037一线治疗远期疗效012345678Years0.00.20.40.60.81.0Pts.DiedTreatment190150Fludarabine14081FC/FM30068FCR1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProportionaliveR-FC(n=300)FC/FM(n=140)Fludarabine(n=190)012345678p0.001MJKeatingpersonalcommunicationSimilarPFSandOSwithFandchlorambuR-FCM后R维持一线治疗CLL中期结果•评估47例ORR94%CR74%PR20%：4例PR中2例MRD阴性•GradeIII–IV中性粒细胞减少症12%F.Bosch,etc.2008ICML#377初治CLL70岁n=85RFCMq4w×6随访CR，PRRq3m×8R500mg/m2day1,F25mg/m2days1~3,C200mg/m2days1~3,M6mg/m2day1,美罗华联合氟达拉宾治疗复发慢性淋巴细胞白血病的疗效观察哈尔滨血液病肿瘤研究所观察组患者均经过苯丁酸氮芥，氟达拉宾，α-2b干扰素，和烷化剂，激素的治疗疗效不佳，或复发者。对照组患者用过苯丁酸氮芥、a-2b干扰素、VAD、VCD方案后复发者，但未用过氟达拉宾。观察组使用FRD方案2-5个疗程不等。治疗方案组成：美罗华600mg/周/次x4次，缓慢静脉点滴，氟达拉宾（FladarbinF）50mg/次，d1,d3,d5静脉给药，地塞米松10mg/周/次x4次，静脉给药。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。对照组使用FCD方案：氟达拉宾（50mg/次，d1-d5）,环磷酰胺（CTXC）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。疗效评估：观察组：完全缓解（CR)6例(50%)，部分缓解(PR)3l例(25%)，病情稳定(SD)3例（25%），CR+PR总有效率为75%。对照组同期收治应用氟达拉宾联合环磷酰胺及地塞米松治疗B-CLL完全缓解率CR5例（33%），PR2例(13%)，总有效率46%。相比差异显著，P值0.01。美罗华在原发性巨球蛋白血症中的应用传统的治疗方案烷化剂：包括瘤可宁、马法兰、环磷酰胺等为基础的化疗方案约50%患者可获得PR，CR很少见联合化疗方案并不优于单药口服使用烷化剂的患者发生骨髓增生异常综合征及继发白血病的机率增加。治疗进展——核苷类似物氟达拉滨克拉屈滨治疗进展——利妥昔单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗WM东部肿瘤协作组（ECOG）报道利妥昔单抗375mg/m2qw×4，27%的患者达到至少PR利妥昔单抗375mg/m2BIW×4W，48％的患者PR以上NCCN指南原发性巨球蛋白血症治疗初始治疗当出现临床症状时开始治疗烷化剂核苷类似物：氟达拉滨、克拉屈滨利妥昔单克隆抗体临床试验复发或难治患者治疗获得治疗反应6月以上复发者仍可选用原方案治疗，或选择其他类别的治疗方案；原发难治的患者应选择其他类别的治疗方案；（三种治疗的地位是平等的）仍然进展的患者可选择临床试验沙利度胺±地塞米松造血干细胞移植等治疗利妥昔单克隆抗体治疗WM的地位第二届国际WM工作组会议：单独应用利妥昔单克隆抗体是WM一线治疗选择之一。第三届WM工作组会议：利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物，或利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物和烷化剂等均为初治或复发难治患者的治疗选择。Rituximab治疗难治性特发性血小板减少性紫癜ITP治疗现状一线治疗:糖皮质激素二线治疗:脾切除抢救:血小板输注、IVIgs其他：HDIVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF、CSA、Rituximab、rhTPO等Rituximab的作用机制清除B细胞克隆抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：与吞噬细胞表面Fc受体结合，致CD20+B细胞溶解；补体依赖的细胞毒效应（CDC）：结合细胞表面CD20及C1q，激活补体连锁反应，产生膜攻击复合物，致CD20+B细胞溶解；诱导CD20+B细胞凋亡(APOPTOSIS-INDUCTION)。Rituximab在ITP中的应用复发、难治性ITP；对部分切脾无效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择；Rituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效。Rituximab治疗ITP的用药方案Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定目前常用方案：375mg/m2/w，连用4周；也有资料显示，1~6次用药可取得相似的疗效。小剂量：100mg/w，连用4周,或375mg/m2仅用一剂。Rituximab治疗ITP的起效模式快速起效：应用早期（用药1~2次）即见效，血小板计数逐渐升高，6~10周达到峰值，以该模式居多；迟发起效：应用6~8周后才开始起效，并快速达到峰值。小结Rituximab可作为ITP二线治疗的新选择。对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可尝试Rituximab治疗。目前文献中应用最多的用药方案是375mg/m2.w，连用4周。近来报道小剂量（100mg/w，连用4周）疗效相似。Rituximab治疗难治性ITP安全、有效。最佳用药时机和方案尚待研究。