群体药物动力学的研究方法与应用论文

江西中医学院毕业论文1江西中医学院2012届毕业论文论文题目：群体药物动力学的研究方法与应用课题来源：自选课题论文性质：基础研究学生姓名：严永虎学号：200903010037班级：G09药学（1）班导师姓名：关志宇职称：讲师导师签名：导师单位：江西中医学院药学院完成时间：2012年5月江西中医学院毕业论文2目录一、论文1、标题和作者………………………………………………12、中文摘要及关键词………………………………………33、外文摘要及关键词………………………………………34、前言………………………………………………………45、正文………………………………………………………36、参考文献…………………………………………………87、致谢及声明………………………………………………10二、导师评阅意见表三、实习总结四、江西中医学院科研实践平时成绩表江西中医学院毕业论文3群体药物动力学的研究方法与应用严永虎（江西中医学院330004）关志宇（江西中医学院药学院330004）摘要:近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响，可将PK参数中的各种变异区分开，指导用药方案的调整，从而增强对新药等有效性和安全性的评价。关键词:药代动力学；群体药代动力学；非线性混合效应模型法；数学模型；固定效应；群体药代动力学应用ABSTRACTThereisanincreasingfocusontheapplicationofpopulationpharmacokinetics(PPK)innewdrugdevelopment．ThepopulationPKapproachcanquantitativeexplorerelationshipsamongthepharmacokinetics,pathphysiologicfeaturesanticoncomitantmedications,thevariabilityofPKpharmacokineticsthepopulationcanbeestimatedanddosagescanbeappropriatelymodified.KEYWORDSpopulationpharmacokinetics；nonlinearmixedeffectmodel；mathematicalmodel；fixedeffects；pharmacokinetics;Populationpharmacokineticsofapplication.1.基本概念【1】1.1群体药代动力学(populationpharmacokinetics，PPK)是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。通过PPK参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量，考察患者群体中药物浓度的决定因素。1.2群体典型值指描述药物在典型病人(typicalpatient)身上的处置情况，具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值表示：1.3确定性变异指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、疾病情况肝、肾等主要脏器功能以及用药史、合并用药、抽烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传因素等对药物处置的影响，这些因素都是相对固定和明确的。1.4随机性变异随机性变异包括个体间和个体自身变异(又称残差误差)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。个体自身变异是指因不同实验研江西中医学院毕业论文4究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异，这些变异又称随机效应。2.非线性混合效应模型(NONMEM)法的基本原理【2】设想2个极端的情况，如果要观察的病人是完全均匀的(completehomogeneity)，每例具有相同的PK参数，则在给药后不同的时间对不同的病人各测一个血药浓度，就可以得到一条完整的血浓时间曲线，由此可算出PPK参数。但是如果每个病人是完全不均匀的(completeheterogeneity)，每例具有完全不同的PK参数则按两步法测PPK参数，即先分别计算个体的PK参数，再计算其均值和标准差等。而实际情况介于二者之间：患同一种病的病人是相似而不相同的，NONMEM法假设待测的药代动力学参数(如F、v和C1)都属正态或对数正态分布：当病例数足够大时，(如100例以上)，虽然每例只测2～3个血药浓度，但根据数理统计原理，可以通过适当的PK方程确定每个PK参数的均数和标准差。非线性混合效应模型(NONMEM)法是1977年由Shinier正式提出进行PPK分析的数学方法和模型。假设PK参数服从一元正态或对数正态分布，基础的PK模型决定PK参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异将多个固定效应和随机效应统一考察，利用扩展最小二乘法(EIS)与最大似然法(ML)一致的原理，根据改进的目标函数极小值优化选择，估算出理想的PPK参数。Shinier和Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序(NONMEM程序，简称NON—MEM)，目前国际上广泛应用。3.NONMEM法数据分析3.1扩展的最小二乘法【3】NONMEM程序在拟合时采用扩展的最小二乘法，模型拟合时的目标函数如下：maxllog2min,/xf-ylny2n1iii22OBJzZ），（（），（），，（其中O），，（2y为目标函数，2是随机残差误差的方差，为药物代谢动力学参数，iy为浓度观察值，），，（ixy0f为浓度的药物代谢动力学模型拟合值，n为观察点数，iz为权重系数，0iixfz），（或1iixfz），（或2iixfz），（对于不同的模型NONMEM程序能由缺省目标函数导出适宜的目标函数来估算各种参数：3．2NONMEM法模型确立3.2.1数据检查【4】在NONMEM程序中，可采用索引散点图(indexplots)来观察异常的数据，其步骤为：建立一个简单的房室模型以满足初步分析的需要；将各药动学参数表示为单一固定效应参数；修改尺度参数，并引入尽可能少的随机效应参数,；代入文献中的初始值。经NONMEM运行后观察ID(编号)与各变量的索引散点图，寻找江西中医学院毕业论文5异常数据的来源。3.2.2PK模型通过查阅文献或对取样点多的数据进行传统的PK模型拟合可初步确定PK模型：由于给药途径和药物本身的分布代谢特点的不同，PK模型常分为线性房室模型、米一曼氏非线性模型【5】和生理模型，可用以下通式表示：），（ixfY,其中Y是某一个体的浓度观察值(应变量)是某一个体的已知变量(自变量，如观察时间、剂量)，I是某一个体的药物代谢动力学参数，f是iix，的函。在进行群体参数估算时还可以结合NONMEM目标函数极小值优化选择。3.2.3固定效应模型固定效应模型【6】是定量地考察确定性变异对药物代谢动力学参数影响的结构模型，包括加法、乘法、指数、饱和及指示变量模型等。模型确立前可以用残差散点图来鉴别固定效应的影响，固定效应变量对残差作图能直观地表达出固定效应的影响趋势，并初步判断该固定效应是否有显著性意义：(1)向前引入法(forwardinclusion)和向后剔除法(backwardelimination)NONMEM法根据Ells与ML一致，即目标函数极小值nunOBJ等于最大似然值maxlog2L,进行假设检验。向前引入法首先建立不含任何固定素，两个模型目标函数值之差就是maxlog2L之差，它服从F分布，近似2分布，定显著性水平05.0，自由度n=1，若nunOBJ05.02，1(3.84)则该固定效应对参数的影响有显著意义，按此准则除去无显著意义的固定效应，得到最终回归模型向后剔除法则以考察的固定效应建立全量回归模型(FRM)，然后将其中某一固定效应参数设为0，得到一限制性回归模型(RRM)，效应因素的最简模型，若FRMOBJRRMOBJnunmin)84.3(1,05.02，则保留该固定效应，按此原则逐一除去无显著意义的固定效应。ScuttlesJ【7】等建议将显著性水平设定为01.0或05.0以提高模型的稳定性和预测性：(2)POSTHOC与有序递加法在建模数据中用不加固定效应参数的基础PK模型和POSTHOC子模块获取各个体的PK参数，建立考察的固定效应与各参数对应的散点图，添加趋势线，得出相关性的函数关系式，根据函数关系将此固定效应添加到基础PK中按此法将所有要考察的每一个固定效应单独加于基础PK模型中，找出统计学上有显著性影响的因素，初步确定若干个固定效应参数及其函数式：将初步筛选出的有意义的固定效应按其模型目标函数值从小到大的顺序依次以递加的方式考察每一固定效应的显著性。增加一个固定效应时，除了目标函数值减小外，个体间和个体自身的变异应当减少或至少不应增大。如果这种协变性不存在，就应该考虑是否将这个降低模型优化性的固定效应从回归模型中删除：此外，若一个固定效应加入后，某一PK参数的可信限包含0，则应该剔除该固定效应，以提高其他参数估算的准确度【5】。3.2.4随机效应模型随机效应参数【8】包括PK参数的个体间变异和残差误差(观察江西中医学院毕业论文6值与预测值之差)，常用加法、对数加法、比例或乘方模型表示：判断加法、乘法或对数加法模型孰优的原则是比较目标函数极小值，并参考各类参数的实际意义，选择目标函数极小值最小的模型。3.2.5时间参数模型个体的PK参数会随时间而变，因此在不同取样点其PK参数会不尽相同，用NONMEM对模拟数据分析显示忽视这种个体随时间的差异(interoccasionvariability，IOV)会使群体药物代谢动力学参数产生偏差【9】，甚至会得出错误的最优值。CarlsonMO等发展了一种包含IOV的新模型并对其进行了研究，提出受IOV影响的参数及其影响程度与试验设计，IOV大小及个体间差异有关：忽视IOV将会影响PK模型的正确选择，参数估算值会出现偏差作者强调IOV的重要性，因为血药浓度监测不能校IOV。3.3NONMEM法初值的确定在NONMEM程序求算某一群体数据的参数时，必须设置各种群体药物代谢动力学参数的初值，初值的设置对最终结果和运算速度有较大的影响初值的设置，特别是群体典型值，可以按一定的法则去做，如参考药物的基础药物代谢动力学参数，健康志愿者试验的药物代谢动力学参数均值，或文献报道的有关参数：而随机效应的设置主要分加法模型与对数加法模型，在对数加法模型中随机效应值较小，另外，参数个体间及测定方法等变异的大小也是设置随机效应时参考的因素。3.4NONMEM法模型验证PPK研究属于实测性质而非试验性质【10】且PPK参数是个体化给药的前提和基础，因此有必要通过适当的验证方法，确保获得的参数估算可以应用于相关的整个群体验证的目的是评价一个群体模型能否良好地描述来自于同一群体、没有用于建立模型的一组数据，即通过验证组验证PPK参数的稳定性和预测性根据验证的数据来源可分为两类：外部验证和内部验证。外部验证：验证组数据是来自其它研究的一组全新数据，考察所建立的模型对其他数据的拟合程度，观察模型是否可外推到其他范围：而内部验证中使用从总数据中抽取的验证组数据，或用重取样技术【11】验证建立的模型内部验证技术包括数据分割法和再取样技术如交叉法及步步为营法。一般模型只有内部有效后才能尝试外推：常用的模型验证方法有数据分割法、交叉验证法、刀切法、自举法。4.群体药代动力学的应用4.1群体药代动力学在新药研究中的应用FDA的群体药代动力学指南【12】中推荐在新药研究中进行群体药代动力学分析，从而确定药物在不同群体中的有效性和安全性：尤其当目标群体中(如肾功能减退的病人)某一因素导致个体间药代动力学参数的变异很大并需要进行剂量调整时，群体药