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热疗联合低剂量辐射对乳腺癌患者造血和免疫功能的影响翟瑞仁，逄朝霞，刘光焰解放军第401医院崂山分院，山东青岛266102[摘要]目的观察热疗联合低剂量辐射对乳腺癌造血和免疫功能的影响。方法40例乳腺癌患者，随机分为常规化疗、热疗、低剂量辐射、热疗+低剂量辐射联合治疗4组，常规化疗组给予环磷酰胺（CTX）100mg·m-2，口服，d1-14，甲氨喋呤（MTX）40mg·m-2，5-氟尿嘧啶（5-FU）600mg·m-2，iv，d1、8；热疗组于41℃静脉低流量灌注MTX40mg·m-2，5-FU600mg·m-2，恒温持续120min；低剂量辐射组给予60Coγ射线局部照射0.01Gy/d，5次/周，3周；联合治疗组给予热疗+低剂量辐射治疗，方法同上。观察治疗后患者外周血象、白介素2（IL-2）、IL-4、γ干扰素（TNF-γ）、CD4、CD8水平的变化。结果热疗、低剂量辐射、热疗+低剂量辐射联合治疗组IL-2、IL-4、TNF-γ、CD4、CD8水平均高于常规化疗组，热疗组、联合治疗组值均高于低剂量辐射组（P＜0.05），联合治疗组优于热疗组，但差异无统计学意义（P﹥0.05），联合治疗组白细胞、红细胞、血小板值高于其余组（P＜0.05）。结论热疗联合低剂量辐射对乳腺癌患者的造血及免疫功能均有较好的保护作用。[关键词]乳腺癌；热疗；低剂量辐射；造血；免疫功能Effectofthermotherapycombinedwithlow-doseirradiationonhematopoieticandimmunefunctionofmammarycarcinomaZHAIRuirenPANGZhaoxiaWANGLiLIUGuangyan.1DepartmentofHematologyandOncology,2Politicaldepartment,Lao-shanBranch,No401HospitalofPLA,ShandongQingdao266101,China[Abstract]ObjectiveTostudytheeffectofthermotherapycombinedwithlow-doseirradiationonhematopoieticandimmunefunctionofmammarycarcinoma.Methods40mammarycarcinomapatientswererandomlydividedintoconventionalchemotherapygroup,thermotherapygroup,low-doseirradiationgroupandcombinationtherapy(thermotherapypluslow-doseirradiation)group.Cyclophosphamide100mg/m2wasadministratedorallyfrom1thto14day,Methotrexate40mg/m2,5-Fluorouracil600mg/m2wasadministratedintravenouslyon1thand8thday.ThesamedoseMethotrexateand5-Fluorouracilwasprimedinlowflowandmaintainintheconstanttemperaturefor120minutesinThermotherapygroup.Miceweretotallybodyirradiatedby0.01Gy/dof60Co-γrayfor5daysperweekfor3weeksinLow-doseirradiationgroup.Thedoseandmethodofthermotherapyandlow-doseirradiationincombinedtherapygroupweresameasinthermotherapygroupandlow-doseirradiationgroup.Peripheralblood,includingwhitebloodcell,redbloodcellandplatelet,thelevelofinterleukin2,interleukin4,γinterferon,CD4+T,CD8+Twereobservedaftertheabovetreatments.ResultsThelevelofinterleukin2,interleukin4,γinterferon,CD4+T,CD8+Tinthermotherapygroup,low-doseirradiationgroupandcombinationtherapygroupweresignificantlyhigherthanthatoftheconventionalgroup.Theobservedindexinthermotherapygroupandcombinedgroupwerehigherthanthatofthelow-doseirradiationgroup(P﹤0.05).Combinedtherapygrouphasabetterresultthanthethermotherapygroup,buttherewasnosignificantlydifferencebetweenthem（P0.05）.Thecountsofwhitebloodcell,redbloodcellandplateletinthecombinedtherapygrouparehigherthanothergroups(P﹤0.05).ConclusionThecombinationofthermotherapywithlow-doseirradiationhasabetterprotectiveeffectonthehematopoieticandimmunefunctionofmammarycarcinomapatients.[Keywords]Mammarycarcinoma;Thermotherapy;Low-doseirradiation;Hematopoieticfunction;Immunefunction乳腺癌是女性常见肿瘤之一，病死率在肿瘤中仅次于肺癌[1]。随着化疗药物及化疗理念的不断发展[2-5]，乳腺癌的死亡率有逐渐下降趋势，但治疗效果仍难以令人满意。热疗可刺激机体的免疫功能，解除肿瘤患者的免疫抑制状态，作为一种治疗恶性肿瘤的综合性手段，近年来已在临床上广泛应用[6-7]。低剂量辐射亦可增强机体的免疫功能[8-9]。本研究收集了2009年9月至2011年2月我院收治的初诊乳腺癌患者，观察了热疗联合低剂量辐射对乳腺癌患者造血和免疫功能的影响，报道如下。1资料与方法1.1临床资料及分组40例乳腺癌患者，年龄36～62岁，均经过病理组织学检查确诊，浸润性导管癌32例，单纯癌4例，浸润性小叶癌4例。肿瘤大小2～6cm。临床病理分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期18例，Ⅲ期14例，Ⅳ期2例。所有患者随机分为4组：常规化疗组，热疗组、低剂量辐射组及热疗+低剂量辐射联合治疗组。见表1。表1乳腺癌患者临床资料组别例数病理分期年龄（岁）病程（年）Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期常规化疗组1026247.21±2.491.89±0.86热疗组104648.87±1.921.96±0.63低剂量辐射组1044249.17±1.252.01±0.16热疗+低剂量辐射组104650.06±1.471.92±0.731.2治疗方法1.2.1常规化疗组：采用常规CMF方案：CTX100mg/m2口服第1-14天；MTX40mg/m2静滴第1，8天；5-FU600mg/m2静滴第1，8天。1.2.2全身热疗组：控温阶段细分为5个阶段。①预热阶段:全功率加热，尽量保持舱内空气温度均匀，约20分钟左右。②升温阶段：保持全功率加热，此时加热板温度接近峰值温度，红外线辐射能量增强，此阶段人体温度上升快，在70分钟时间内体温上升到41.3℃。③精控阶段:设置合理的PID参数，保证控温的精确性和安全性(防止超调)，约30分钟。④恒温阶段：不改变精控阶段的各种条件，被控温度在设定值达到温度平衡。由于人体达到41C以上时有较强反映，恒温阶段的初期温度波动会比较大，可达到±0.1℃的波动幅度。静脉低流量灌注MTX40mg·m-2，5-FU600mg·m-2，恒温约120分钟。⑤降温阶段：由计算机或手动控制切断加热电源而进入降温阶段，调整风速，使进风和出风都调到最大并开启舱盖保证快速降温。治疗结束后，降温至38℃麻醉复苏，患者清醒并呼吸正常后送回病房，继续心电监护经4～6个小时确认正常后可进食下床。1.2.3低剂量辐射组：采用60Coγ射线照射，照射距离100cm，剂量率0.0lGy/min。在胸壁的切线方向，左右对称设野。内侧边缘超出体中线1cm，用铅丝标定，在切线方向上看，向深部肺组织超过3cm，把内乳区淋巴结包括在内。后外侧缘超过可触到的乳腺组织外2cm，下界达到乳腺皱褶下2-3cm。以深度计算剂量，其中治疗组平面剂量0.2Gy，0.0lGy/次，每周5次，共15次。1.2.4联合治疗组给予热疗+低剂量辐射联合治疗，方法同上。1.3外周血细胞计数治疗后第15d各组采静脉血2ml，检测外周血细胞计数，包括白细胞（WBC）、红细胞（RBC），血小板（PLT）。1.4CD4+T、CD8+T细胞亚群的检测治疗后1个月，取静脉血4ml，置于EDTA-K3抗凝试管中，取100μL（剩余血液室温下保存，留做IL-2测定），加入900μL的1×红细胞裂解液，混匀，裂解15min。1500r·min-1离心5min。弃上清，加100μLPBS缓冲液，混匀，加荧光标记的多克隆抗体CD4-PE和CD8-FITC各10μL，混匀，室温避光放置30min。FACS上机检测，每个标本收集10000个细胞，FSC-SSC散点图设门圈定淋巴细胞，在CD4-PE和CD8-FITC双参数散点图中，利用十字象限设门，其中Q1和Q4象限分别表示CD4+T，CD8+T细胞，检测CD4+T，CD8+T细胞/淋巴细胞的百分率。1.5血浆IL-2、IL-4、TNF-γ含量的测定室温下剩余血液，3000r·min-1，离心5min，分离出血浆，4℃保存。IL-2、IL-4、TNF-γ水平检测参见ELISA-Kit试剂盒说明书。1.6统计学方法实验数据以x±s表示，所有数据采用SPSS12.0统计软件分析，采用ANOVA分析。P0.05为差异有统计学意义，P0.01为差异有显著统计学意义。2结果2.1外周血细胞计数治疗后第15d，热疗组与常规化疗组WBC、RBC、PLT差异无统计学意义（P﹥0.05）。低剂量辐射组、热疗+低剂量辐射组WBC、RBC、PLT均高于常规化疗组及低剂量辐射组。联合治疗组各项指标优于低剂量辐射组。见表2。表2热疗联合低剂量辐射对乳腺癌患者外周血象的影响（x±s；n=10）组别WBC(×109/L)RBC(×1012/L)PLT(×109/L)常规化疗组3.15±0.863.29±0.9787.23±23.14低剂量辐射组3.56±1.25△4.51±1.54△△105.94±19.74△△热疗组3.24±0.943.47±1.5289.67±21.58热疗+低剂量辐射组4.39±1.67△△**5.10±1.92△△*126.95±29.14△△*注：与常规化疗组比较△P﹤0.05，△△P﹤0.01；与低剂量辐射组比较*P﹤0.05，**P﹤0.01.2.2IL-2、IL-4、TNF-γ含量热疗组（P﹤0.05）、热疗+低剂量辐射组（P﹤0.01）小鼠血浆IL-2、IL-4、TNF-γ水平均高于常规化疗组。低剂量辐射组IL-4、TNF-γ水平均高于常规化疗组（P﹤0.05），IL-2较常规化疗组差异无统计学意义（P﹥0.05）。热疗组（P﹤0.05）、热疗+低剂量辐射组（P﹤0