神经源性膀胱的保守治疗

神经源性膀胱的保守治疗神经源性膀胱是指因神经病变或损害导致的膀胱和（或）尿道功能障碍。临床上主要表现为两方面的异常：一、储尿期功能异常，主要病变为膀胱的感觉敏感、渐退或丧失，逼尿肌反射亢进，低充盈性膀胱，膀胱容量减小或增大等；二、排尿期功能异常，主要表现为排尿困难、尿频和尿失禁。本文详细阐述了神经源性膀胱的保守治疗。一、概论1、神经源性膀胱的病理生理改变神经源性膀胱可以由脑桥上、脊髓、骶髓下和外周神经病变引起。根据以尿动力学为基础的Krane-Siroky分类法，可将其分为逼尿肌反射亢进和逼尿肌无反射两大类。逼尿肌反射亢进可以合并以下几种情况：1、括约肌协同正常，2、外括约肌协同失调，3、内括约肌协同失调。而逼尿肌无反射也可合并以下几种情况：1、括约肌协同正常；2、不能松弛的外括约肌；3、去神经支配的外括约肌；4、不能松弛的内括约肌。最新，国际尿控协会（ICS）将神经源性下尿路功能障碍患者的尿动力学改变也进行了分类。其中，充盈期的病理生理改变可分为：1、感觉减退或过敏；2、植物神经感觉；3、膀胱容量缩小或增大；4、逼尿肌反射亢进；5、括约肌无反射。排尿期的尿动力学改变可分为：1、逼尿肌无反射；2、外括约肌反射亢进；3、逼尿肌括约肌协同失调；4、逼尿肌膀胱颈协同失调。2、神经源性膀胱患者的临床评估对每一例神经源性膀胱患者都应该进行详细、确切的临床评估，为进一步的临床诊治提供依据。评估内容包括：1）病史，其中最重要的是神经系统的病史，要包括神经系统病变损伤的平面和损害程度；2）综合评估，包括家庭方面的评估；3）排尿日记和症状评分，这可为量化神经源性膀胱患者的临床症状和进一步制定诊疗方案提供重要依据；4）生活质量综合评估和治疗要求；5）体格检查，重点要检查腰骶部皮肤感觉、肛门紧张性和括约肌自动收缩、球状海绵体肌和肛门反射、患者行走步态、是否合并便秘和直肠肛管的感觉；6）尿常规和尿液培养，如果患者存在泌尿系感染，必须进行治疗；7）泌尿道成像或造影；8）血液肌酐，这可以评估肾脏功能；9）排尿后残余尿量。神经系统疾病患者的下尿路问题与神经病理损害之间没有必然的联系，如果有条件，对神经源性膀胱患者高度推荐影像尿动力学检查，多数神经源性膀胱患者上尿路影像学检查是必需的，部分患者还需要进行详细的肾脏功能检查。存在外周神经损伤的患者，推荐临床神经生理学检查，以更好地评定损害。治疗方案的制定取决于对症状产生机制的理解和神经系统异常的位置和程度。3、神经源性膀胱的治疗原则神经源性膀胱的治疗原则包括以下三点：1）如果原发病可以恢复或治愈，应积极治疗原发病，同时在治疗期间采取措施保护膀胱和尿道功能；2）如果原发病不能恢复，应根据不同病变采取措施，尽量治疗膀胱和尿道功能障碍及相关并发症，治疗的首要目的是防止上尿路积水和肾功能损害，其次才是改善生活质量；3）治疗顺序应遵循先保守后有创，尽量减少患者的创伤和痛苦。4、神经源性膀胱的治疗目的神经源性膀胱的治疗目的是：1）保护上尿路以确保患者长期生存，使膀胱有足够的容量，能够实现低压储尿和膀胱非高压无流出道梗阻的完全排空；2）处理尿失禁，尽可能恢复控尿功能，提高患者的生活质量。治疗最终是要获得尿动力学意义上安全的储尿和排尿状态。二、神经源性膀胱的保守治疗策略神经源性膀胱患者可能存在以下四种病理生理改变：1）逼尿肌过度活动；2）括约肌过度活动；3）逼尿肌活动低下；4）括约肌功能不全。以上四种病理生理改变可以单独存在或合并存在。在这一部分，我们对以上每一种病理生理改变的保守治疗逐一进行介绍。1、逼尿肌过度活动的保守治疗逼尿肌过度活动的治疗方法有行为疗法、药物治疗、膀胱扩大、骶神经去传入和骶神经调节。其中，保守治疗包括行为疗法和药物治疗。逼尿肌过度活动保守治疗的基础是排尿日记，行为疗法的本质就是膀胱再训练。如果患者神智清醒，可以帮助他进行排尿训练；如果患者神智受损，应该帮助他进行如厕训练，促进排尿。目前最常用于治疗逼尿肌过度活动的药物为M受体拮抗剂。常用的有托特罗定和奥西布宁等，主要用于逼尿肌反射亢进引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁。临床上常用托特罗定2.5mg，2次/日或者奥西布宁2.5mg，2次/日，4～6周后复查尿动力学，如果排尿期逼尿肌的压力仍超过40～60cmH2O，可逐渐增加药物的剂量。关于抗胆碱药物即M受体拮抗剂治疗神经源性逼尿肌过度活动的效果，有学者在2004年对6个随机对照临床研究进行了荟萃分析。结果发现应用4种抗胆碱能药物后，最大膀胱测压容积比用药前平均增加约30％，药物效应在最初小膀胱容量时更加明显；应用药物后最大逼尿肌排尿压幅度降低约30％。这说明在神经泌尿学领域，抗胆碱能药物治疗神经源性膀胱逼尿肌过度活动的效果是有事实依据的。当抗胆碱能药物治疗失败后，A型肉毒毒素可以作为治疗神经源性逼尿肌过度活动的二线方案。将A型肉毒毒素注射入逼尿肌，目前常用剂量为Botox300～400U，Dysport800～1200U。将Botox或Dysport分别注射到膀胱壁的30～40个位点，尽量避开输尿管口与膀胱三角区。在进行此操作过程中，要注意以下几点：1）注意避开膀胱三角区、膀胱颈部和两侧的输尿管；2）注意避开膀胱壁上比较粗大的血管，以免肉毒毒素吸收入血；3）A型肉毒毒素应该注射到逼尿肌肌层之内。2005年，有学者对A型肉毒毒素治疗逼尿肌反射亢进做了相关的随机对照临床研究，通过安慰剂随机对照6个月的研究证实A型肉毒毒素治疗神经源性尿失禁是安全有效的。第一次随机对照研究显示，单次A型肉毒毒素治疗可以产生快速和持续的效应，副作用发生率很低。根据我科的临床经验，A型肉毒毒素注射入膀胱逼尿肌治疗神经源性逼尿肌反射亢进，药物持续效果可达6个月，6个月之后，药物治疗效果逐渐下降。通过膀胱壁注射A型肉毒毒素，可以缓解逼尿肌反射亢进、扩大膀胱容量和减少尿失禁，从而可以配合间歇导尿来治疗神经源性逼尿肌过度活动。有学者曾针对A型肉毒毒素膀胱壁注射后的控尿效果做过相关临床研究，该研究共25例患者，在接受A型肉毒毒素400U膀胱壁注射之后，有15例获得了控尿，2例症状得以改善，5例仍然存在尿失禁，平均随访7.5个月，共有72％的患者可以获得控尿。如果A型肉毒毒素治疗无效，B型肉毒毒素是另一种新的选择方式。目前由于应用B型肉毒毒素治疗逼尿肌反射亢进的临床观察报道病例较少，因此还需要进一步详细确切的临床研究，才能证明它在神经源性逼尿肌反射亢进中的治疗作用。膀胱内灌注RTX对慢性脊髓损伤患者膀胱过度活动也有一定的治疗效果。文献统计显示，应用RTX灌注之后，最大膀胱容量可以由灌注前的279.4ml增加到332ml，无抑制性逼尿肌收缩的阈值由116ml增加到165ml，尿频次数由7.7次减少到5.8次，而最大逼尿肌压力和尿失禁改善的次数在灌注前后没有显著性差异。因此，膀胱内灌注RTX对慢性脊髓损伤患者的逼尿肌过度活动是一种有效的治疗方法。曾有文献报道了一组前瞻性随机对照临床研究，对比了RTX与A型肉毒毒素治疗神经源性逼尿肌反射亢进的效果，结论是RTX和A型肉毒毒素都可以降低逼尿肌过度活动、恢复控尿，但A型肉毒毒素膀胱壁注射的效果要优于膀胱内灌注RTX。2、括约肌过度活动的保守治疗括约肌过度活动的治疗包括药物治疗、间歇导尿和括约肌切开，保守治疗为药物治疗和间歇导尿。目前还没有明确的可用于治疗括约肌过度活动的药物。个别患者可应用α受体阻断剂，如巴氯芬等；口服一氧化氮供体可能是治疗脊髓损伤患者括约肌过度活动的一种新药。间歇导尿具体采用无菌技术还是清洁自家导尿技术，要综合考虑每个患者的病情、家庭和经济情况来进行选择与判断。对每一位进行间歇导尿的患者，都应该训练其间歇导尿的技术，摸索其间歇导尿的频率。事实上，间歇导尿并不存在最好的技术和材料，因为采用何种间歇导尿方案要依赖于患者的个体解剖、社会和经济条件。3、逼尿肌活动低下的保守治疗逼尿肌活动低下的治疗包括药物治疗、留置尿管持续导尿、间歇导尿、神经刺激和膀胱压迫即Crédé或Valsalva手法排尿。其中，神经刺激不属于保守治疗措施。进行膀胱压迫排尿之前，首先要进行尿动力学检查证明膀胱排空方法的安全性。其禁忌证为膀胱内高压、膀胱输尿管返流、尿液逆流入男性附属腺体、生殖器或直肠脱垂、疝和尿道疾病。总的来说，多数病例的膀胱压迫排尿应该被间歇导尿所替代。经尿道或经耻骨上留置尿管，在神经源性膀胱早期和长期治疗中都能够发挥适当引流膀胱的作用。耻骨上留置尿管的优点是能够避免引起尿道损伤和损伤后的合并症，如尿道瘘、尿道狭窄和尿道糜烂坏死等，而且病人可以利用反射性阴茎勃起进行性生活。留置尿管可发生多种合并症，比如长期留置尿管者，菌尿发生率可达100％，而且多为耐药性细菌；下尿路感染的途径可来自会阴，经尿道口逆行感染；由于尿管阻塞了射精管和前列腺导管，还可以引起精囊炎、前列腺炎和睾丸附睾炎；尿道狭窄和膀胱结石是长期留置尿管的常见合并症，膀胱结石在长期留置尿管者中的发病率约为30～40％，主要与长期留置尿管所致的感染有关。留置尿管引流膀胱应该遵循“平衡膀胱”的原则，即充盈期压力小于40cmH2O，排尿期压力小于60cmH2O，排尿后残余尿量小于50～100ml，同时应尽量保持无感染和尽可能控尿。在脊髓损伤后休克期采用间歇导尿，可以训练膀胱逐渐过渡到反射性排尿，并长期维持平衡膀胱状态；对不能采用间歇导尿的患者可采用留置尿管；对有自主排尿但伴有尿失禁和尿道外括约肌切开的患者，可应用外部集尿器收集尿液。上肢协调功能良好且无有效自主排尿功能者应优先考虑间歇导尿。逼尿肌无反射、逼尿肌外括约肌协同失调、膀胱输尿管返流和肾积水等情况均可通过间歇导尿得到妥善处理，60％～80％的神经源性膀胱患者经过间歇导尿能够维持或部分维持控尿状态，上尿路功能也能得到很好的保护。间歇导尿的合并症是菌尿甚至泌尿系感染，但泌尿系感染的发生率明显低于长期留置尿管者，约30％长期自家清洁导尿的脊髓损伤患者能够避免泌尿系感染。为了提高间歇导尿的安全性和有效性，临床上引入了安全导尿间歇时间和膀胱安全容量的概念。安全导尿间歇时间是指自上一次导尿结束到膀胱内细菌浓度回升到原来水平的时间。如果导尿间歇时间超过了安全导尿间歇时间，膀胱内的细菌浓度即有可能达到引起泌尿系感染的水平。膀胱安全容量是指膀胱内压力低于40cmH2O时的膀胱容量，这需要通过尿动力学检查来测定，在此容量以内进行间歇导尿不会引起上尿路功能的损害，因此间歇导尿常能缓解因膀胱功能障碍引起的上尿路积水。间歇导尿不适用于逼尿肌反射亢进伴逼尿肌外括约肌协同失调的患者，因为逼尿肌不自主收缩使得间歇导尿的时间难以掌握，同时伴有逼尿肌外括约肌协同失调时膀胱内压力急剧升高，对上尿路将产生极大损害。4、括约肌功能不全的保守治疗括约肌功能不全的治疗包括药物治疗、留置尿管、外部集尿装置、注射疗法、人工括约肌和吊带等。其中，保守治疗为药物治疗、留置尿管和应用外部集尿装置。目前尿道括约肌功能不全尚无有效治疗药物。α肾上腺素激动剂可能对个别患者有效，如度洛西汀可能对脊髓不全损伤患者有效，目前尚无此方面的临床研究。应用外部集尿装置的主要合并症是慢性反复性菌尿，约80％的神经源性膀胱尿道括约肌功能不全患者在应用外部集尿装置后发生慢性反复性菌尿，感染来源是外部集尿装置及其尿袋。外部集尿装置的使用不当，还可引起膀胱出口梗阻、膀胱过度充盈、膀胱压力过高和上尿路损害等。为防止以上合并症，应每天更换或清洗尿袋和集尿器，仔细清洗阴茎皮肤。如对集尿器材料过敏应更换不同材料的集尿器。若阴茎外套太紧，会引起压迫性疼痛和糜烂，甚至因环形狭窄逐渐严重而导致阴茎“部分环切”；阴茎外套压迫，尿液蓄积于尿道内还可造成局部皮肤水肿和纤维脂肪增多。外置集尿器压迫尿道，可造成尿道狭窄，继而狭窄近端尿道损伤和尿道憩室形成，尿液外渗，严重者会形成脓肿和尿道皮肤瘘。应用外部集尿装置出现合并症后，可经尿道或经耻骨上留置尿管，直到合并症痊愈。对于集尿装置配带困难者，可植入阴茎假体以方便集尿器的配带，这样也有助于改善性生活。但是对脊髓损伤患者进行阴茎假体植入，其合并症