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-1-山东省科学技术进步奖推荐书（2015年度）一、项目基本情况专业评审组：序号：奖励类别：技术开发与推广类编号：项目名称名称基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化公布名基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化完成人完成单位山东xx制药有限公司，临床单位，评价对比，毒理（山东大学）推荐单位（盖章）项目名称可否公布可项目密级无定密日期保密期限（年）定密审查机构主题词抛射剂替代、无氟、硫酸沙丁胺醇气雾剂、制备体系构建、产业化学科分类名称1气溶剂代码35035202药效学代码350403代码所属国民经济行业医药制造业所属科学技术领域药学任务来源企业具体计划、基金的名称和编号：计划名称项目名称编号起止年限经费（万元）是否验收（鉴定）国家火炬计划（科技兴贸）无氟定量吸入型硫酸沙丁胺醇气雾剂2012GH0213552011.11-2013.10山东省技术创新项目气雾剂更换抛射剂专题项目200730909001-2008授权发明专利（项）1授权的其他知识产权（项）2登记成果名称无氟硫酸沙丁胺醇气雾剂成果登记号项目起止时间起始：2004年06月完成：2012年09月-2-山东省科学技术奖励委员会办公室制-3-二、项目简介呼吸系统疾病主要体现于哮喘病和慢阻肺(COPD)病等。据不完全统计全球仅哮喘病患者人数已逾5亿人，已成为全球引起死亡的第二大病因，呈现出不断上升的趋势。呼吸性疾病在发展中国家的患病率更是急剧增加。在我国呼吸系统疾病的发病率约为总人口的6.9%，为此卫生部等15个部门联合发布的《中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）》中，明确将呼吸疾病列为我国卫生工作的首要重点之一。治疗疾病的给药途径主要为：口服给药、注射给药、吸入给药、经皮给药等四大类。由于吸入式给药所具有特点和优势，世界卫生组织(WHO)、欧美发达国家等推荐其为治疗哮喘、COPD等肺部与呼吸道疾病的首选给药方式。国际上以选择性β2受体激动剂为控制哮喘和COPD的首选药物，而吸入式给药的沙丁胺醇气雾剂，由于其气雾剂的给药方式及其起效快适于哮喘急性发作的特点，临床用量占β2受体激动剂总用量的89.1%。但氟利昂对臭氧层有破坏作用，国际《蒙特利尔协议》明确提出了禁用时间表。为此国家食品药品监督管理总局药品注册司在“气雾剂中氟利昂淘汰国家转换战略”中提出：“中国含沙丁胺醇的以氟利昂为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂的正式淘汰自2013年12月31日开始，即至少有一个企业的无氟利昂沙丁胺醇气雾剂获得批准，到2015年12月31日完成淘汰。”国际上在构成硫酸沙丁胺醇气雾剂制备体系的三大方面存在着亟待解决的共性核心技术难题。本项目在该三方面进行了创新与集成，完成了基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化。主要创新性如下：1、开发了十八烯酸—乙醇前置预混合技术，为解决了硫酸沙丁胺醇难以在替代的抛射剂中有效分散的难题打下了基础；集成创新的气流微粉粉体技术，为解决空气动力学粒径分布不合理的问题提供了基础。2、开发了四氟乙烷抛射剂技术，实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂。在前置预混合技术的基础上，开发了硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术，解决了气雾剂产品质量稳定性差与储存期限短的难题。3、建立了灌装精度高可逐支检查检测的全自动灌装控制系统；独家起草制订了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家质量标准，并获得国内第一家生产批件，对我国该类药品质量水平的提高起到了引领作用。本项目整体技术达国际先进水平。产能达到3000万罐，近三年新增产值超过3.1亿元、新增利税10048万元、出口创汇额超过3000余万美元。本项目获得国家授权发明专利3项、实用新型专利2项；拥有完全的自主知识产权；国家生产批件的获得打破了国外公司技术封锁。企业独家制定的国家标准结束了国外此类产品对国内市场的垄断。本公司药用气雾剂生产规模位居全球第七位、亚洲第二位、国内第一位，气雾剂的研究开发和市场销售份额均处于国内龙头地位。本项目实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂，有效地跨越国际《蒙特利尔协议》对限制使用氟利昂的技术壁垒，对我国药用气雾剂一线用药质量水平提高起到了引领作用，对促进我国药用气雾剂技术实现跨越式进步起到推动作用。-4-三、主要科技创新一、技术背景呼吸系统疾病主要体现于哮喘病和慢阻肺(COPD)病等。据不完全统计全球仅哮喘病患者人数已逾5亿人，呼吸系统疾病目前已成为全球引起死亡的第二大病因，并随着全球范围内的空气污染和环境恶化，呈现出不断上升的趋势。呼吸性疾病在发展中国家的患病率更是急剧增加。特别是像我国这样一个人口众多的发展中国家，其中呼吸系统疾病的发病率约为全国总人口的6.9%，并且呼吸性疾病呈现出突发性增长趋势，特别是儿童平均患病增长率为4%。为此卫生部等15个部门联合发布的《中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）》中，明确将呼吸疾病列为我国卫生工作的首要重点之一。治疗疾病的给药途径主要为：口服给药、注射给药、吸入给药、经皮给药等四大类。由于吸入式给药具有特点和优势为：无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高；小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；患者顺应性好等，因其具有的特点和优势而特别适用于原来需进行长期注射治疗的患者，因此世界卫生组织(WHO)、欧美发达国家、全球哮喘防治创议(GINA)和慢阻肺疾病全球防治创议(GOLD)推荐其为治疗哮喘、COPD等肺部与呼吸道疾病的首选给药方式。对于治疗呼吸性疾病而言，国际上以选择性β2受体激动剂为控制哮喘和COPD的首选药物，是治疗哮喘的一线基本药，而其中吸入式给药的沙丁胺醇气雾剂，由于其气雾剂的给药方式及其起效快适于哮喘急性发作的特点，临床用量占β2受体激动剂总用量的89.1%。但是传统的沙丁胺醇气雾剂以氟利昂作为气雾化推动力（以下简称抛射剂），使治疗药物离开容器形成气雾状态，便于人体吸入后治疗。而氟利昂对臭氧层有破坏作用，国际《蒙特利尔协议》明确提出了禁用时间表，发达国家全部禁用时间为2000年，发展中国家全部禁用时间为2011年，因此开展沙丁胺醇气雾剂中氟利昂替代工作迫在眉睫。国家食品药品监督管理总局药品注册司在“气雾剂中氟利昂淘汰国家转换战略”中提出：“中国含沙丁胺醇的以氟利昂为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂的正式淘汰自2013年12月31日开始，即至少有一个企业的无氟利昂沙丁胺醇气雾剂获得批准，到2015年12月31日完成淘汰。”吸入治疗气雾剂制备体系由治疗药物的细化粉碎粉体技术、治疗药物气雾化抛射剂选择与匹配技术和药物一致混合均匀化分散技术三大方面构成。其本质为不改变治疗药物化学性质、治疗药物物理性质和治疗药物药物疗效前提下，使治疗药物由固体转换为气-固两相，固相颗粒以医学界公认的“粒径1-5μm形态为人体肺部可最大限度有效地吸入”，从而达到特定的治疗效果。由于治疗药物的粒径均涉及构成制备体系三大方面，彼此影响相互约制，因此四氟乙烷替代氟氯烷烃类氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂的工作，必须重建制备体系与之相适应。硫酸沙丁胺醇气雾剂由葛兰素史克制药有限公司研发并率先投入产业化，但目前国内外硫酸沙丁胺醇气雾剂制备体系存在着以下亟待解决的共性核心技术难题：1、在替代氟氯烷烃类氟利昂的抛射剂中，硫酸沙丁胺醇在替代的抛射剂中更难以直接分散。而在新的可选择的替代抛射剂中，基本上不存在常温常压下处于液态的新替代抛射剂，因而无法采用预混合方式。使硫酸沙丁胺醇固体颗粒直径1-5μm之间和喷射形成气雾状中含有硫酸沙丁胺醇固体颗粒的液滴直径10μm以下难以有效实现。2、在硫酸沙丁胺醇气雾剂成品中，由于四氟乙烷替代氟氯烷烃类氟利昂抛射剂，抛射剂的变更使得传统药物分散技术难以达到一致混合均匀化，使得产品质量稳定与储存期限得到了限制。3、现有国外硫酸沙丁胺醇气雾剂产品，由于技术水平和检测水平的不一，世界各国产品质量与标准不一，因此需要进一步提高生产质量控制和检测系统水平，并制定与国际接轨的国家产品标准和打破国外公司市场垄断的生产批件。由于其属涉及应用广泛的重大基础性药物，国外只售产品不转让技术，无法采用引进-消化-吸收技术方案加以解决，为此只能在“国家医用吸入气雾剂氟利昂淘汰行业计划”重大专项和国家火炬计划“无氟定量吸入型硫酸沙丁胺醇气雾剂”等支持下，实现基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系构建与产业化。二、总体研究思路以突破共性关键核心技术为核心，以构建拥有完全自主知识产权的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系为目标，以实现规模产业化为目的，打破国外技术垄断实现国产化，推动我国该医药领域整体科学技术-5-进步。三、主要科技创新点创新点1开发了十八烯酸—乙醇前置预混合技术，为解决了硫酸沙丁胺醇难以在替代的抛射剂中有效分散的难题打下了基础；集成创新的气流微粉粉体技术，为解决空气动力学粒径分布不合理的问题提供了基础，有效地实现了硫酸沙丁胺醇固体颗粒直径1-5μm之间和喷射形成气雾状中含有硫酸沙丁胺醇固体颗粒的液滴直径10μm以下。学科分类：药学.药剂学（学科代码350.35）支撑材料：发明专利ZL200920021100.7实用新型xxxxxxxx（附件1，附件2）硫酸沙丁胺醇气雾剂CFDA批准的药品注册证（见附件3）；1、开发了十八烯酸—乙醇前置预混合技术原氟氯烷烃类氟利昂抛射剂中，第一步采用预混合方式将沙丁胺醇均匀分散于常温常压下加有分散助剂的液态氟利昂中，第二步将另一种常温常压下呈气态的氟利昂经高压后气相转换为液相，该高压液化后的液相与第一步形成的液体混合解决难以直接分散的问题。而在新的可选择的替代抛射剂中，基本上不存在常温常压下处于液态的新替代抛射剂，因而无法采用预混合方式。沙丁胺醇在已有的可选择抛射剂中往往形成固-液两相，使得无法有效雾化和存放过程不稳定性，只能将碱性的沙丁胺醇首先转换成硫酸沙丁胺醇，使之成为单一固相。而硫酸沙丁胺醇在目前现有制备体系的抛射剂中，由于国外不得已采用直接分散，由于在替代氟氯烷烃类氟利昂的抛射剂中，硫酸沙丁胺醇在替代的抛射剂中更难以直接分散，使得硫酸沙丁胺醇在四氟乙烷抛射剂中一直存在着未能有效分散的难题。硫酸沙丁胺醇颗粒间极易粘连成团，因此必须对其进行分散隔离。两亲性有机物在一定条件下可自组装成微胶囊，实现防粘连成团的分散保护。我们对磷脂、胆盐、C8-C22的脂肪酸及其盐或烷基糖类与硫酸沙丁胺醇的相互作用和分散机制进行了分子动力学模拟研究，以期选择适宜的分散介质，提供理论指导。分子动力学模拟利用MaterialStudio软件，采用COMPASS力场，再用AmorphousCellTools模块中的Minimize工具分别对体系进行优化，得到初始模型。Discover模块中的Dynamic工具对体系进行动力学模拟计算，得到了体系的相应动力学数据。分子动力学模拟结果表明，（1）对长链烷基羧酸而言，随着碳链的增长，其对硫酸沙丁胺醇颗粒吸附能力呈现增强的趋势；而对于带有支链的脂肪酸类在主链碳数相同的情况下其支链C数的增大则吸附能力也同时呈现增强，但是支链过长则伸展于分散体系则可能促成彼此聚集（图1、图2）。因此，两亲性有机物应选择直链脂肪酸类，避免选用带有支链的脂肪酸类，考虑到生产成本问题应选择碳数为18的十八烯酸为微胶囊包覆材料。为充分发挥十八烯酸对硫酸沙丁胺醇作用，我们首先将油酸溶解于乙醇中，后将硫酸沙丁胺醇置于十八烯酸-乙醇体系中，形成了油酸用量少，微胶囊包覆效果好的前置预混合技术。（2）以长链烷基有机羧酸作为微胶囊分散隔离剂，以乙醇为分散介质时，分子动力学模拟表明两亲分子的亲水部分与硫酸沙丁胺醇具有较强的氢键作用，疏水基团朝外，并且随着模拟时间的加长整个体系达到平衡（图3），油酸在硫酸沙丁胺醇颗粒周围形成了形貌规范的微胶囊层（图4）。正是因为硫酸沙丁胺醇颗粒微胶囊其