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中药、天然药物药理毒理技术要求与问题程鲁榕(仅代表个人观点)9/09一、概述二、技术要求与问题三、小结主要内容药理毒理一、概述为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要条件之一约70%毒性可预测30%毒性不可预（科学+多种动物）种属差异主/客观原因参考性局限性临床风险依存科学的动物试验二、技术要求与问题重点：1、5、6、7、8、9药理毒理关注技术评价的核心内容保证技术评价的基本试验结合药物的特点参考指南基本原则权衡利弊降低研发的风险•注册分类与技术要求•主要常见问题药品注册管理办法20071.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。注册分类1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。药理:药效、药代毒理:急毒、一般药理、长毒、三致注册分类1当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。主要失败的原因重视创新药的研发风险有效性评价适应证针对性差：治疗/辅助/预防动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据方法学文献依据不足或描述不清注射用XXX（1）适应症较宽(发病机制?)-休克:未明确类型(感染?创伤?...)-脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期-心肌缺血(缺血性心肌病)药效学不支持-休克模型:指标单一未重点对主要脏器，如心、脑、肾的重要指标-危急重症:起效不迅速、作用不强治疗/辅助治疗?未进行作用机制研究失败的主要原因有效性注射用XXX（1）目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效药效：-体内抑瘤试验:2－3次有效性:边缘疗效量效关系:不明显-原因？生命延长率:计算公式有误-放疗增效:未见明显的增效-化疗增效:未见明显的增效结果：无明显的增效作用失败的主要原因有效性主要失败的原因重视创新药的研究风险安全性评价安全窗窄，难以保证临床安全缺乏专业的利弊评价XXX注射液（1）-心血管疾病一般药理：影响协调功能、CNS毒性急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁死亡在给药后5min内长毒：安全窗窄，毒性与药效剂量接近大鼠：2倍犬：1.5倍生殖毒：生长缓慢，生殖器系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加失败的主要原因安全性XXX注射液-抗肿瘤药效与中毒剂量接近毒性强度大-死亡发生快-CNS毒性-严重的肺水肿/出血-严重的局部刺激性毒性作用机制不清无解救措施失败的主要原因安全性促凝血药长毒：中/高剂量：抽搐、呕吐流涎、软瘫安全范围（2倍）评价：安全保证？-利弊权衡临床同类药失败的主要原因安全性注册分类2新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。药理毒理同分类1（除外药代）注册分类3新的中药材代用品指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。药理毒理要求同注册分类2与被替代药材对比研究：药效遗传毒性：无法定标准的须提供单一组分：要求药代新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。注册分类4药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。药理:药效毒理:急毒、一般药理、长毒遗传毒性注册分类5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。注册分类5药理毒理试验要求药效一般药理急毒长毒含已上市有效成份：要求比较药效及其他方面补充规定：如已有单味制剂上市且功能主治基本一致：与单味制剂对比非临床研究存在的主要问题法规理解药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足XXX胶囊（5）单一药材：有效部位问题：申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量50%新的有效部位？XXX止咳合剂（5）临床：止咳有效部位：皂苷、黄酮、多糖资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的适应证分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，因此有效部位含量低于50%，不符合注册分类5XXXX软胶囊（5）•有效部位：不明确•临床：立题依据不足，缺乏有效基础•药效：基础研究较薄弱•毒性试验：急毒：补充另一动物/另一途径一般药理：部分重做长毒：重做大鼠，补充犬XXX胶囊（5）临床：高血压•药效：项目较少，分组/动物数不足•一般药理：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、分组/动物数不足•急毒：有动物死亡-LD50测定？•大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片•犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性XXXX胶囊（5）临床治疗：绝经后骨质疏松资料：-预防性给药-模型与临床适应证相关性差问题：治疗有效性？评价：试验周期较长-重新申报XXX注射液（5）未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间）与含同类成分的注射液比较未见明显优势新的中药注射剂-未进行主要成分药代探索研究-遗传毒、生殖毒性XXXX滴丸（5）临床：脑栓塞毒性：仅进行了3个月试验未找到毒性剂量和毒性靶器官临床需长期反复用药临床期间补充比格犬试验XXXX软胶囊（5）大鼠和犬长毒剂量过低（药效学）安全性无法评价需重新进行长毒在规定补充时间内无法完成注册分类6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.1中药复方制剂—应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。《中药注册管理补充规定》有详细说明6.2天然药物复方制剂—应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂—包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。6(1)类药理毒理试验要求古代经典名方主治为证候主治为病证结合免药效免(目录?)充分的临床资料支持工艺、用法用量与既往临床基本一致需药效免证的模型与功能主治相关药效证的模型/疾病模型与功能（药理作用）相关药效毒性试验急毒、长毒急毒、长毒急毒、长毒制剂安全性6(2)类试验要求药效一般药理急毒长毒多组份药效、毒理相互影响的试验–必要的拆方研究无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要求提供相关申报资料6(2)类药理毒理试验要求6(3)类试验要求药效一般药理急毒长毒药用物质必需具有法定标准化药必须被国家药品标准收载药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验-拆方研究中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料-药代研究6(3)类药理毒理试验要求复方制剂长毒动物试验要求试验要求复方制剂改变途径、剂型、工艺动物长毒1种临床用药1周增设原药品高剂量对照组2种啮齿动物毒性明显含毒性药材含无法定标准药材十八反、十九畏配伍禁忌啮齿动物有明显的、不同的、或更严重毒性复方制剂长毒试验指南要求指南要求复方制剂改变途径、剂型、工艺免动物长毒临床用药1周以内各药材均有法定标准无毒性药材（国务院列入毒(剧)药管理的28种中药材;近年发现有毒性药材或有毒组分）无十八反、十九畏等配伍禁忌未经过化学处理（除外水、乙醇）急毒未见明显毒性（最大给药容积/浓度）复方制剂的安全性评价注册分类一般原则6.1类中药复方一种动物，拟临床途径：急毒、长毒当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动物（非啮齿）6.2类天然药物复方急毒、长毒啮齿、非啮齿类2种动物，拟临床途径根据情况进行毒理相互作用研究6.3类中、西药复方啮齿和非啮齿类2种动物：急毒、长毒相互作用研究中药或天然药物对化学药物的毒理学影响注册分类的安全性试验注册分类安全性试验一般要求1、2、3、4、51、2、3、41、2、3一般药理、急毒：2种动物或途径、长毒：2种动物遗传毒性：体内外生殖毒性：2种动物78补充申请7（改工艺）急毒、长毒：1种动物（需增加原途径、原剂型、原工艺的对照）当发现与原途径、原剂型、原工艺不同的明显毒性或更严重的毒性反应时，进行另一种动物长毒存在的主要问题法规理解药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足专利授权处方制剂工艺中药专利中药专利妇科千金颗粒，微丸，软胶囊脑心通胶囊（片、滴丸、软胶囊）妇炎消胶囊，片，糖浆，阴道片妇血康颗粒，滇桂艾纳香颗粒血脂康(胶囊,片,滴丸)康妇灵片，胶囊脑栓康复胶囊坤泰胶囊，更年宁心胶囊……广撒网适应证/功能主治规避XXX胶囊（6）功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…结论临床定位过于宽泛，定位不明确因定位过宽，药效过于简单，缺乏针对性,无法支持有效性治疗外感热证中药治宜根据不同证候-祛邪、清热…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…①体内②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎–急性炎症模型4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌/祛痰/抗炎？XXX丸（6）功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗…药效-针对性不强提供的临床资料多为科普性描述丸剂-心脏病？蟾酥-仅大鼠长毒忽视中医药理论基础规避牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚-牡丹皮主要活性成分研究显示：丹皮酚可影响脂质代谢、抑制动物在体子宫自发运动、抗菌消炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗早孕、降血压、心肌细胞保护、降血糖、保肝等为进一步开发提供了实验依据中药分类6XXX膏（6）祛腐生肌临床基础处方缺乏祛腐生肌药味试验基础高温后麻油具祛腐生肌作用-但是无与单用麻油的对比试验（麻油在高温下产生酸、醛等有害物，对粘膜可能产生毒性及刺激性）未进行相关研究，有效、安全依据不足试验依据不充分规避偏方医院制剂经验方抗炎镇痛+激素+利尿+中药中药分类6XX口服液（6）针对放、化疗的肝脏损伤药效学：仅针对化学损伤模型未提供放、化疗模型多数无统计学差异或疗效趋势作为保健药的临床试验：130例试验设计问题：具体的化疗方案骨髓指标的观察？药前白细胞基线水平？优于阳性对照的结论？XXXX胶囊（6）-肝癌药效学：移植性S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少抑瘤作用？裸鼠试验？问题：药效支持肝癌治疗？抗肿瘤药的开发风险？临床伦理问题？XXXX胶囊（6）治疗糖尿病大鼠3月长毒-仅支持临床1个月-补充最长给药周期6个月长毒-大鼠长毒不规范，未观察中、低剂量组动物恢复期血液学、血液生化学、脏器系数、病理等指标XXXX散（6）-抗肿瘤含蟾酥、山慈菇仅进行了大鼠长毒-补充犬最长周期毒性XXX片（6）镇痛大鼠长毒仅45天周期偏短，不支持15天临床可能反复使用补充更长