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1洁净厂房空调系统2新版GMP征求意见稿参考欧盟GMP洁净级别A：100级B：100级C：10000级D：100000级3新老GMP风速与换气次数比较区域98版新版增至AA风速：0.25米/秒A风速：0.45±20%米/秒180%无菌操作B+AC+A：A风速0.25米/秒，换气次数约为400次/h;万级：一般按25次/h，综合后约100次/h左右B+A：A风速0.45米/秒，换气次数约为650次/h;辅助房间应适当提高，B级有A级层流贡献30-45次/h，综合后约150次/h左右180%C一般25次/h一般25次/h基本相当C+A大约100次/h大约100次/h基本相当D原30万级：大约12次/h大约15次/h略有增大4一、洁净厂房药品生产企业必须有整洁的生产环境。厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。生产、行政、生活和辅助区的总体布置应合理，不得互相防碍。相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍。在遵守国家总体工业规划的同时，选择大气含尘、含菌浓度低、无有害气体，自然环境好的区域。平面布置合理，人流、物流分开，避免交叉污染。厂区绿化尽量多种草坪，少种花粉类的植物。51-1洁净厂房设计药厂总平面布置和工艺布局的总设计整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。洁净厂房设计方法－全封闭全空调，人流物流分开－洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加层流罩达到100级。61-2工艺布局按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。生产区和包装区分开，更衣室分开。不同洁净度工作服分别清洗、整理。取样室、中心称量室，采用层流设计。71-3洁净厂房建筑要求洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙壁或天棚的连接部均应密封。洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净（区）不得设置地漏。84验证取样条件4-1在取样空气系统验证区域必须连续运行6小时以上，层流必须运行30分钟以上、在取空气有菌量的区域，必须在取样消毒。一旦验证开始，系统必须每天24小时，一周7天运行。4-2动态是指灌装机运行（但无粉灌入），测试区内有操作人员存在的情况下取样。4-3静态是指在生产完成后，测试区无人的情况下，经过15分钟-20分钟的净化后，再对测试区进行取样。4-4记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。4-5高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录。9E-5欧洲和美国的GMP对环境控制要求1概论欧洲共同体药物控制局（MAC＝TheMedicinesControlAgency）环境控制要求，验证环境控制要达到A，B，C，D条件。美国标准209E中提出无菌100级，清洁10,000级和辅助100,000级的微粒和微生物控制要求。2A，B，C，D分级定义A级高风险操作区，即直接影响操作的区域。像隧道灭菌烘箱、无菌灌装、瓶子开口处、高压灭菌冷却区等需用100级层流。直接影响产品质量，称A级。B级间接影响无菌操作区，直接环绕A级区域的地方，像无菌灌装房间、高压灭菌冷却房间。C和D级进入无菌生产区的过度性洁净区。准备间、更衣间和缓冲间。103欧洲洁净级别要求洁净级别总平均粒子数浮游菌沉淀菌欧洲（EU）209E美国≥0.5μM≥5μMCFU/M3CFU/4HoursA级（静态）100级25P/ft3或875P/M3011A级（动态）100级100P/ft3或3500P/M3011B级（静态）100级100P/ft3或3500P/M3022B级（动态）10,000级10,000P/ft3或350,000P/M358P/ft3或200P/M3555C级（静态）10,000级10,000P/ft3或350,000P/M358P/ft3或200P/M32020C级（动态）100,000级100,000P/ft3或3,500,000P/M3580P/ft3或20,00P/M35050D级（静态）100,000级100,000P/ft3或3,500,000P/M3580P/ft3或20,00P/M31005011E-6日常生产环境监控1无菌生产区环境监控1-1生产洁净级别划分洁净级别适应室（区）EU209EA级（静态）100级无菌灌装机、灭菌隧道、高压无菌斧出料冷却车A级（动态）100级同上B级（静态）100级无菌灌装室（区）、高压灭菌斧的冷却室（区）B级（动态）10,000级同上C级（静态）10,000级进高压灭菌斧准备间、清洗设备室、消毒、更衣、缓冲、走廊C级（动态）100,000级同上D级（静态）100,000级洗瓶、隧道、洗衣房、更衣室、第一缓冲室、进洗室前缓冲室12药品生产环境的污染源和控制方法污染源与生产环境质量相关的微粒污染微生物的污染自身污染：患者或工作人员自身带菌污染接触污染：和非无菌用具，器械和人的接触污染空气污染：空气中细菌沉降、附着或被吸入污染其他污染：昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒素物质、色素等代谢产物污染控制通过墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风和温度湿度等功能正确设计达到内部的洁净环境通过空气过滤时进入洁净室的空气符合要求通过人员和物料的净化程序隔绝或消除外来污染通过气流组织、压差和换气次数等参数抑制微生物、微粒的污染13洁净生产环境控制无菌药品的污染风险空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢使其耐热性增大。这类芽孢一旦被尘埃包藏，耐热性比单独存在状态上上升一个数量级。革兰氏阳性菌芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌芽必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将生产系统置于洁净环境下。洁净环境的建立和维持，主要依赖：过滤器有效地控制送入室内空气的洁净度：合理的气流组织排除已经发生的污染，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别：通过调整压力差和气流走向的平衡来达到防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内的目的。14洁净/无菌室的主要控制参数温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、操作舒适度对产品质量的影响换气次数：影响洁净度和人员舒适度工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度静压差：影响洁净度照度：影响产品的工艺条件噪声：影响人员的舒适度新风量：影响人员的舒适度自净时间：代表系统的“恢复能力”悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度15洁净/无菌室系统的测试项目和仪器（续）序号检测项目检测仪器1温度（℃）Dwyer485型温度湿度计或通风干湿表等2相对湿度（％）Dwyer485型温度湿度计或通风干湿表等3静压差（Pa）Dwyer475型数字微压差计或补偿压差计等4风量与换气次数（次/时）APM150型空气平衡热辐射测量仪或热球式风速仪等单向流风速（M/S）Dwyer471型数字微风速仪或热球式风速仪5尘粒最大允许数（粒/m3）A2400型激光粒子计数仪或光散射尘埃粒子计数仪等6微生物最大允许数（个/m3浮游菌）JYQ-01A型浮游细菌采样仪等（肉汤琼脂培养基，150培养皿）微生物最大允许数（个/皿沉降菌）暴露30分钟（肉汤琼脂培养基，90培养皿）7照度ZDS-10型照度计或其他照度计16洁净/无菌室系统监测前的准备在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关主要事项：建立环境检测程序所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁在测试时应避免肤屑、微生物或人体排放上的油造成潜在的污染所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识17温湿度的监控•室内温湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、以及有操作舒适度带来的对产品质量的影响；•测量位置•空调机送回风温度•室内代表性点•室中心•室内传感器处（与显示仪表比较）•室内回风口处；•测试仪器•通风干湿球温度计，自计式温度计；•判断标准•符合GMP规范和具体工艺提出的温湿度要求。•温湿度计安装•热分布（高及低点）18室内换气次数监控室内换气次数的作用：•有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室内的压力；•形成良好的气流组织，迅速有效的排除室内污染；•控制污染源，减少污染发生量•测试仪器•同风速测试；•测试方法•风口法（现场测定，不在风管上打孔，不进夹层）；•操作同风速19室内换气次数监控（续）数据处理室内总风量：L=该室各风口平均风速（m/s）×室内风口截面积F（㎡）×3600（m3/h）；换气次数：N=L/室内体积V（m3）（次/时）；判断与调整换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅保证洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间时间影响很大（JGJ71-90）。而自净时间将直接影响洁净室的动态性能（即实用性）。换气次数控制微粒污染的有效途径20空气压差△P的监控洁净空气压差能抵御较低级别区域的空气污染考虑的因素当无菌室的门被打开时压差应符合要求（仪表位置及气流流向）能使无菌室的门自动关闭大量的气体从无菌室的门缝逃逸无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能采取措施使压差合格。有压差降低警报响应程序21空气压差△P的监控气锁梯度式气锁：空气由内向外流动，如注射剂生产，压差由灌装→称量、配制→一般控制区→外部环境负压式气锁（陷阱）：希望生产区不要和邻近的区产生交叉污染，如有些口服剂正压式气锁：希望生产区不要和邻近的区产生交叉污染，如多粉尘区域注意：气锁两侧的门不应同时打开，应采用连锁系统或光学或声学系统，防止两侧门同时打开。22空气压差△P的监控（续）确保室间压差：室间压差的最适值时多少呢？EU-GMP:10~15Pa:FDA:=12.5PA取中间点12.5Pa左右恰当吗？压差的参考数值△P=12.5Pa,使空调系统周期运行费用缩到最小，确保污染控制的可靠性。23空气压差△P的监控（续）空气压差在洁净室管理中的作用在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙入洁净室内；在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬间带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。平面图中的空气压差关系相邻室间的空气压差测定时间空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；测量仪器精度1Pa的倾斜式微压计或其他微压计；过滤器压差的测定仪器倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程0~1000Pa;24空气压差△P的监控（续）测试方法用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一：选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为0~1000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及室内的空气压差，定