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第6章生物药剂学第一节药物体内过程的基础知识第二节药物的胃肠道吸收第三节药物的非胃肠道吸收第四节药物的分布、代谢和排泄第一节药物体内过程的基础知识第二节药物的胃肠道吸收第三节药物的非胃肠道吸收第四节药物的分布、代谢和排泄一、药物的体内过程吸收•定义：药物从给药部位进入体循环的过程。•吸收过程决定药物进入体循环的速度和量分布•定义：药物进入体循环后，向各组织、器官或体液转运的过程。•分布过程影响药物能否及时到达与疾病相关的组织和器官代谢•定义：药物在吸收过程或进入体循环后，受体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄•定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。•代谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间。转运：吸收分布排泄处置：分布代谢排泄消除：代谢排泄药物在体内的过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。二、药物的跨膜转运生物膜：包括细胞膜及各种器官的亚细胞膜。膜转运：物质通过生物膜的现象，是药物吸收、分布和排泄的重要过程。毛细血管壁、胃肠道黏膜、鼻粘膜、肺泡、肾小球和肾小管壁、血脑屏障和胎盘屏障由单层和多层细胞组成，其转运机制与细胞膜相似。生物膜的液晶流动镶嵌模型1、磷脂双分子层构成了生物膜的基本支架，这个支架不是静止的。其中磷脂分子的亲水性头部朝向两侧，疏水亲脂性的尾部相对朝向内侧。2、球形膜蛋白分子以各种镶嵌形式与磷脂双分子层相结合，有的镶在磷脂双分子层表面，有的全部或部分嵌入磷脂双分子层中，有的贯穿于整个磷脂双分子层。这里体现了膜结构内外的不对称性。另外，大多数膜蛋白分子是功能蛋白。3、大多数蛋白质分子和磷脂分子都能够以进行横向扩散的形式运动，体现了膜具有一定的流动性。4、在细胞膜的外表，有一层由细胞膜上的蛋白质与糖类结合形成的糖蛋白，叫做糖被。细胞膜表面还有糖类和脂质分子结合成的糖脂。5、膜结构具有半透明性，脂溶性药物溶液透过，脂溶性小的药物难以通过，小分子水溶性药物可经含水性小孔吸收。药物的转运方式转运方式定义分类定义特点载体能量饱和现象竞争抑制现象部位特异性其他被动转运物质从高浓度区域向低浓度区域的转运。滤过水溶性小分子利用膜两侧流体静压或渗透压通过细胞膜上的膜孔道不需要不需要无无无简单扩散对于弱酸或弱碱药物，有PH依赖性。在体液PH下有药物解离，未解离脂溶性大。简单扩散脂溶性药物溶液溶于脂质膜中穿过。不需要不需要无无无载体转运由载体介导，生物膜中的蛋白具有载体作用。主动转运药物通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，从膜低浓度一侧向高浓度一侧转运需要需要有有有逆浓度梯度转运易化扩散又称中介转运，一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。需要不需要有有有顺浓度梯度转运，速率高。核苷类水溶性药物主要转运方式膜动转运生物膜具有一定流动性，它可主动变形，膜凹陷吞没液滴或微粒，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外胞饮细胞通过膜动转运摄取液体\\\\有，是蛋白质和多肽的重要吸收方式\吞噬摄取的是微粒或大分子物质胞吐大分子物质从胞内转运到胞外第一节药物体内过程的基础知识第二节药物的胃肠道吸收第三节药物的非胃肠道吸收第四节药物的分布、代谢和排泄一、胃肠道的结构和功能与食管相接部位为贲门，与十二指肠相连的为幽门。胃•胃壁内侧由黏膜、肌层和浆膜层组成。•口服的药物剂型大多数在胃里崩解、分散和溶解。•除一些弱酸性药物有较好吸收，大多数药物吸收较差。由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠•十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液PH升高。•大多数药物的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部，可通过被动扩散途径吸收，也是药物主动转运吸收的特异性部位。由盲肠、结肠和直肠组成。大肠•结肠是结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。•直肠血管丰富，是栓剂给药的吸收部位。胃肠道生理和药物吸收部位PH膜血流量表面积转运时间是否绕过肝脏胃1~3正常丰富小30~40分钟否小肠（十二指肠段）6~6.5正常丰富大约6秒否小肠（空肠和回肠段）5~7正常丰富大约3~5小时否大肠5.5~7\丰富较大长达24小时直肠是二、影响药物吸收的生理因素胃肠液的成分和性质胃肠道运动循环系统转运食物胃肠道代谢作用疾病因素胃肠液的PH、消化道的上皮细胞类脂膜、胆盐、黏蛋白一、胃肠液成分和性质•胃液或肠液的PH值分别利于弱酸性或弱碱性药物的吸收。•消化道的不同PH或PH的变化影响药物的解离状态，而消化上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。主动转运的药物是特定部位由载体或体内酶系统进行吸收，不受PH影响。•胃肠液含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，可提高药物吸收速率和程度。也可与药物形成难溶性盐，降低药物的吸收。•胃肠道黏膜上黏液中含有黏蛋白有可能与药物结合，而影响药物的吸收胃肠道蠕动、胃排空二、胃肠道运动•胃肠道蠕动：①胃的两种运动（全胃性的慢紧张性收缩和波形向前推进的蠕动）有分散和搅拌作用，使与胃黏膜重复接触，利用吸收。②小肠主要的肠环型肌的舒张与收缩运动，促进崩解，与肠液充分混合溶解，增加与黏膜表面接触，利于吸收。•胃排空（详见第12、13张PPT）药物吸收的生理影响因素胃排空对药物吸收的影响1、胃排空速率快•胃吸收的药物吸收减少，如水杨酸盐；•在肠道吸收的药物吸收增加，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等；•在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素、左旋多巴等；•作用点在胃的药物，作用时间缩短，疗效下降如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁、胃蛋白酶、硫糖铝等；•需胃内溶解的药物和难溶药物吸收减少如螺内酯、氢氯噻嗪等；•在肠道特定部位吸收的药物，入肠过快，缩短在特定部位吸收时间，吸收减少。2、胃排空速率慢•立即产生作用的药物如止痛药，胃排空延迟影响药效；•延迟肠溶制剂疗效的出现；•需在十二指肠主动转运的药物如核黄素，不易产生饱和，吸收增多。胃排空对药物吸收的影响3、胃内容物容积•胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大4、胃排空速率影响因素•食物的物理性状和化学组成•胃内容物的黏度和渗透压•服药时大量饮水利于胃排空•抗胆碱药普罗本辛、麻醉药吗啡、解热镇痛药阿司匹林、β-肾上腺素能药异丙肾上腺素等减小胃排空速率•β受体阻滞剂普萘洛尔增加胃排空率药物吸收的生理影响因素循环系统的途径和流量、血流量、淋巴系统转运三、循环系统转运•1、循环系统的循环途径和其流量影响药物吸收和血药浓度。•循环途径：胃肠道吸收（消化道上皮细胞吸收）药物通过门静脉，进入肝脏继而进行体循环。•流量：药物通过胃肠道黏膜，可被黏膜中酶代谢，通过肝脏可被肝脏丰富酶系统代谢。•首过代谢或首过效应：指药物进入体循环前的降解或失活。首过效应越大，药物代谢越多，血药浓度越低，药效受到明显影响。•2、在胃中吸收，血流量可影响胃的吸收速率，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加；这现象在小肠中因血流量充足不显著。•3、药物主要通过毛细血管向循环系统转运，二在消化道向淋巴系统转运几乎可忽略。因淋巴液流速比血流速小1/500~1/200.•一些油脂或结构与脂肪类似的一药物及大分子药物，难透过毛细血管的基膜，而易进入没有基膜的毛细淋巴管，进入淋巴液进入全身循环。不经肝脏，无首过效应。•食物中脂肪能加速淋巴液流动，使药物经淋巴系统转运量增加。胃肠道水分、内容物黏度、胃排空、胆汁分泌、胃肠道PH、与药物相互作用四、食物•1、食物消耗胃肠内水分，是胃肠道内的体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢•增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物想胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢•延长胃排空时间•食物（特指脂肪）促进胆汁分泌，增加一些难溶性药物的吸收量•食物改变胃肠道PH，影响弱酸弱碱性药物吸收•食物与药物产生物理或化学相互作用，影响吸收•2、通过影响胃排空，提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收药物吸收的生理影响因素胃蛋白酶，小肠中脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶，结肠菌群分泌酶五、胃肠道代谢作用•胃蛋白酶和胰蛋白酶消化食物，也可降解多肽与蛋白类药物•结构与营养物质类似的药物如核苷类与脂肪酸类药物，对胃肠道酶敏感•脂肪酶会影响以脂肪或腊类为基质的制剂中药物的释放•结肠菌群分泌酶类影响结肠靶向给药系统中药物的释放生理功能紊乱、胃肠道PH改变、特殊人群六、疾病因素•疾病造成的生理功能紊乱影响药物吸收•疾病引起的胃肠道PH的改变会干扰药物吸收•胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等影响药物从消化道的吸收•孕妇、儿童、老年人等特殊人群存在胃酸分泌改变、甲状腺功能变化等影响药物的胃肠道吸收三、影响药物吸收的剂型（广义）因素（一）、物理化学因素脂溶性和解离度溶出速度药物在胃肠道的稳定性（二）、剂型与制剂因素口服剂型生物利用度顺序：溶液型混悬液胶囊剂片剂包衣片制剂处方的主药和辅料的理化性质及其相互作用等影响药物吸收的物理化学因素胃肠道内已溶解药物的吸收速度受非解离型药物的比例和脂溶性大小的影响。1、脂溶性和解离度•脂溶性与药物的脂水分配系数有关，非解离型药物的比例由吸收部位PH支配。•弱酸性药物在胃液中几乎不解离，吸收好；弱碱性药物在胃液中解离高，吸收差。在小肠中相反。•pKa3.0的酸及pKa7.8的碱容易吸收，在此范围外的吸收迅速下降。•亲脂性极强的药物进入水性细胞质和体液，不易吸收；根据宾斯基五规则：药物pKa的对数值为正数，且小于5（lgP5)，易吸收。根据Noyes-Whitney的扩散溶解理论，增加药物颗粒的表面积和溶解度可增加药物的溶出速率。2、溶出速度•（1）粒子大小：粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物溶出速度增大，吸收也较快。•增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收目的，可采用药物微粉化技术。近年的纳米技术也应用此法仅适用于在消化道中吸收受溶出速度限制的药物。对应水溶性或弱碱性药物，增加比表面积无价值，因弱碱性药物受胃排空率支配；对胃液不稳定的药物和有刺激性的药物也不适应。•（2）湿润性：疏水性药物表面难以被水润湿，难溶出；设计制剂时加入表面活性剂促进润湿，提供溶出。•（3）多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型。有稳定型、亚稳定型和无定型。•稳定型结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出慢。无定型相反，易转化成稳定型；亚稳定型介于之中，可缓慢转化成稳定型。•具有多晶型的药物制成混悬剂贮存可发生晶型转变。加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可阻滞或延缓晶型转变。如甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等有延缓作用；加入聚山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新晶核形成，延缓晶型转变。•（4）溶剂化物：某种药物待有溶剂二构成的结晶。溶剂为水则称水合物，不带水的称为无水物。多数情况，在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物无水物有机溶剂物•（5）提高溶出速度的方法：除粉末纳米化，使用表面活性剂外，还可采取制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物。胃肠道的PH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶，降解药物或使失活。3、在胃肠道中的稳定性•采用注射或其他给药方法•利用包衣技术或制成衍生物或前体药物能提高药物在胃肠道中的稳定性。剂型对药物吸收的影响口服溶液型制剂药物的吸收比口服其他剂型快而完全，生物利用度高溶液型制剂•影响溶液中药物吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、络合物的形成、胶团的增溶作用及化学稳定性。•药物在与水不相混溶的溶液中，如植物油，吸收速度和程度比水溶液差。限速因素是药物从油相分配到胃肠液中的速度，油溶液与胃肠液接触的表面积是重要因素某些药物乳剂的吸收较混悬剂为快；乳剂•乳剂能使油相高度分散，利于药物溶解和吸收；乳剂中含有乳化剂，具有改善胃肠黏膜的性能，从而促进药物吸收。•乳剂中的油脂可促进胆汁分泌，有助于难溶性药物的溶解和吸收。油脂性物质可通过淋巴系统转运吸收，提供抗肿瘤药物的治疗效果。混悬剂中难溶性药物在胃肠道的吸收比溶剂慢，但比胶囊剂、片剂等固体制剂好混悬剂•水混悬液中药物的吸收取决于药物的溶出速度、脂水分配系数。影响混