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1第12章气雾剂第一节概述气雾剂（Aerosol）：药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。近几年来，肺部、鼻用气雾剂的报导较多，药物通过粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，避免胃肠道和肝脏首过作用。新技术的应用越来越多，给药装置的完善（如新的吸入给药装置等）使气雾剂应用越来越方便，病人更易接受；新制剂技术的应用（如脂质体、前体药物、高分子载体等）使药物在肺部的停留时间延长，起到缓释的作用，减少病人的用药次数。涉及的理论越来越多，粉体工艺学、结晶行为学、表面化学及相应的微粉化工艺、增溶技术、混悬技术等。一、气雾剂的特点优点：①速效和定位作用——如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；②药物在容器内清洁无菌，且容器不透光、不透水，所以能增加药物的稳定性；③使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用；④可以用定量阀门准确控制剂量。缺点：①气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，生产成本高；②抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；③氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。二、气雾剂的分类（一）按分散系统分类：溶液型、混悬型、乳剂型（二）按用途分类：呼吸道吸入用气雾剂、皮肤和粘膜用气雾剂；空间消毒和杀虫用气雾剂（三）按相的组成分类：二相气雾剂、三相气雾剂1．二相气雾剂：一般为溶液系统，是由抛射剂的气相和药物与抛射剂形成的均匀液相所组成。要求药液与抛射剂互溶，或通过潜溶剂和助溶剂同抛射剂混溶。2．三相气雾剂：①药物水溶液与抛射剂乳化，液化抛射剂为分散相形成O/W型乳剂，部分气化抛射剂为一相（气、液、液），喷射时产生稳定而持久的泡沫，故又称泡沫气雾剂。②药物水溶液或药物溶于液化抛射剂中，液化抛射剂为分散介质形成W/O型乳剂，抛射剂部分气化（气，液，液），在喷射时形成液流。③药物和附加剂以微粉混悬在抛射剂中形成固、液、气三相，即混悬型气雾剂，喷出物呈细粉状，故又称粉末气雾剂。三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收：气雾剂主要通过肺部吸收，吸收速度很快，其原因为:1.肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的总表面积可达70-100m2。2.肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5-1μm，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。（二）影响药物在呼吸系统分布的因素：呼吸气流；微粒大小；药物性质1．呼吸的气流、呼吸量和呼吸频率：正常人呼吸约有200cm3气体存在于咽、气管及支气管之间，当呼气时可被呼出，并未进行气体交换，因此这些部位称为“死腔”。在“死腔”内的气流常呈湍流状态，吸入气雾剂和肺中的贮气可在“死腔”混合，促使较大粒子沉积。当空气进入支气管以下部位时，则多呈层流状态，气流速度逐渐减慢，易使气体中所含药物细粒沉积。粒子的沉积量与呼吸量呈正比。粒子的沉积量与呼吸频率呈反比2．微粒的大小：较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂微粒大小以0.5-5μm范围内最适。《中国药典》2000年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。3．药物的性质：药物最好能溶解于呼吸道的分泌液，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。分子量——小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而分子量大的糖、酶、高分子化合物等，肺泡囊难于吸收。脂溶性——药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故油/水分配系数大的药物，吸收速度也快。吸湿性——若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。四、延长药物在肺部滞留时间的制剂学方法（一）脂质体：能有效减少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性，增加疗效，药物通过磷脂双分子层缓控释放。（二）微球：药物分散或吸附在聚合物基质形成的微粒分散体系。（三）复合物：药物与高分子（如PEG，聚谷酰胺等）结合可延缓药物的释放；长期吸入高分子材料会在肺部蓄积2产生毒副作用，分子量越大，毒性越大；透明质酸与海藻酸与呼吸道粘液中所含的高分子材料相似，毒性小。第二节气雾剂的组成一、抛射剂抛射剂（Propellents）：喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，常压下沸点低于室温。阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力受其种类和用量的影响。离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型，以及药液的粘度等。抛射剂的要求：①在常温下的蒸气压大于大气压；②无毒、无致敏反应和刺激性；③惰性，不与药物等发生反应；④不易燃、不易爆炸；⑤无色、无臭、无味；⑥价廉易得。（一）分类氟氯烷烃类(F11,F12,F114)碳氢化合物(丙烷、正丁烷、异丁烷）压缩气体类（CO2、NO、N2）新的氟代烷烃类抛射剂四氟乙烷（HFA134a）七氟丙烷（HFA227）二甲醚（DME）二、药物与附加剂液体、固体药物均可制成气雾剂供临床使用，常需添加适宜的附加剂，才能制成质量稳定的气雾剂。气雾剂中常用的附加剂有：潜溶剂；润湿剂；乳化剂；稳定剂；其他，如矫味剂口腔吸入和鼻用溶液型气雾剂的处方一般组成药物溶解于系统中溶剂乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂），脂质抗氧剂维生素C香料芳香油抛射剂*12/11，12/114，12，12/114/11*其他组合抛射剂也可用来制得符合要求的气雾剂3局部用乳剂型气雾剂一般组成药物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂脂肪酸皂（三乙醇胺硬脂酸酯）、聚山梨酯类、乳化蜡等表面活性剂其他附加剂柔软剂（皮肤缓和药）、润滑剂、防腐剂、香料等抛射剂12/142*b碳氢化物、22/152a、22/142b、152a/142b、二甲基乙酯*F142b——二氯二氟乙烷；F152a——即二氟乙烷三、耐压容器1．玻璃容器2．金属容器3．塑料容器四、阀门系统普通阀门系统供吸入用的定量阀门供腔道或皮肤等用的泡沫阀门等阀门是控制药物和抛射剂从容器喷射流出的主要部件，其精密程度会直接影响到制剂的质量。阀门材料必须对内容物为惰性，其加工应精密，常用塑料、橡胶、铝和不锈钢等材料制成。第三节、气雾剂的质量评价药物粒径大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下。主要检查项目：一、每瓶总揿次二、泄漏率三、每揿主药含量四、微生物限度五、无菌检查六、有效部位药物沉积量检查七、喷射速度与喷出总量检查八、雾粒大小测定第四节喷雾剂（Sprays）定义：指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。喷雾剂的雾粒粒径较大，不适用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔粘膜给药。喷雾装置的主要结构为喷射用阀门系统（手动泵），采用手压触动器产生压力，使喷雾器内含药液以所需形式释放的装置，使用方便，仅需很小的触动力即可达到全喷量。第五节吸入粉雾剂（aerosolofmicropowdersforinspiration）定义：微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。吸入粉雾剂中的药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm左右。为改善吸入粉雾剂的流动性，可加入适宜的载体和润滑剂，所有附加剂均应为生理可接受物质，且对呼吸道粘膜或纤毛无刺激性。