第12章_炎症的分子机制

2019/12/201第十二章炎症的分子机制22019/12/20第一节炎症性刺激信号及其受体第二节参与炎症反应的细胞及其作用机制第三节介导炎症反应的主要分子及其作用机制第四节炎症反应相关的信号转导机制第五节急性时相反应第六节炎症反应的的调控点32019/12/20炎症（inflammation）炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应炎症只能发生在有血管分布的组织内炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤，危害机体，严重时可危及生命42019/12/20炎症反应基本过程主要效应细胞和炎症介质抗原识别特异性非特异性T淋巴细胞、抗体（浆细胞）中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/巨噬细胞补体补救途径、凝血系统炎症反应放大中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/巨噬细胞补体系统、凝血系统花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质血小板活化因子、缓激肽、5-羟色胺白细胞介素、生长因子、趋化因子抗原清除中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、补体、穿孔素、活性氧参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例52019/12/20第一节炎症性刺激信号及其受体一、生物致炎因素的主要受体―TLR受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体62019/12/20一、生物致炎因素的主要受体―TLR受体家族●生物致炎因素病原微生物●受体TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）Toll可接受生物致炎信号刺激的一种重要受体；是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体●目前已发现的TLR家族成员有11个●作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合72019/12/20TLR受体家族接受的外源刺激信号TLR受体家族接受的外源刺激信号TLR受体种类接受的主要刺激TLR1细菌脂蛋白TLR2细菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒双链RNA、Poly（I:C）TLR4革兰氏阴性菌内毒素（LPS）TLR5细菌鞭毛蛋白TLR6细菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒单链RNA（如HIV-1）TLR8病毒单链RNA（如HIV-1）TLR9CpGDNATLR10未确定TLR11泌尿系敏感细菌产物82019/12/20二、物理及化学伤害性刺激信号受体●伤害性刺激信号温度、压力、氧化氮、二氧化硫等●受体种类压力受体、温度受体等92019/12/20●受体作用伤害性刺激↓压力受体、温度受体↓向细胞转导↓诱导机体对这些刺激产生保护性反应102019/12/20伤害性刺激信号受体示意图112019/12/20第二节参与炎症反应的细胞及其作用机制一、参与炎症反应的细胞二、炎症反应细胞聚集的分子机制122019/12/20细胞种类释放的炎性介质主要作用肥大细胞组织胺、5-羟色胺、蛋白聚糖、趋化因子小动脉扩张、小静脉收缩、血管通透性增强、致痛、刺激其他白细胞活化中性粒细胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮化合物细胞毒作用巨噬细胞IL-1、TNF-a等100多种炎症介质防御反应的二线细胞破坏被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的复制、杀伤靶细胞、辅助T细胞活化、提呈抗原一、参与炎症反应的细胞132019/12/20特点1.炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同2.肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞3.中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞142019/12/20●中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞●巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞●巨噬细胞在炎症反应中的主要作用吞噬分泌杀伤抗原呈递152019/12/20二、炎症反应细胞聚集的分子机制1.白细胞进入炎症组织的三个步骤粘附在血管内皮细胞的表面↓细胞因子和趋化因子刺激活化↓穿过血管壁基底膜进入组织间隙162019/12/202.白细胞粘附分子的种类和作用种类选择素家族整合素家族免疫球蛋白超家族钙离子依赖的细胞粘附素家族使白细胞粘附在血管内表面作用172019/12/20粘附因子的种类和作用中性粒细胞粘附分子血管内皮细胞相应的粘附分子作用选择素相互作用p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-选择素(CD62L)P-选择素(CD62P)E选择素（CD62E）GlyCAM白细胞移动及其与血管内皮细胞的结合整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)继发性粘附、伸展、在炎症组织的归巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增强粘附、白细胞跨血管壁基质的移动、与透明质酸及其他细胞外基质结合182019/12/203.白细胞的迁移和趋化的分子机制白细胞迁移方式●自然发生的非定向移动●诱导发生的非定向移动●在趋化物作用下发生的移动在感染和损伤部位聚集的主要方式趋化性迁移（chemotaxis）192019/12/20白细胞趋化性迁移白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移趋化物的特点既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有内源性也有外源性202019/12/20趋化因子（chemokine）由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，是内源性趋化物中最重要的一大类分子种类C-X-CC-CC作用促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）212019/12/20代表性内源趋化因子的种类和作用趋化因子的种类作用细胞中性粒单核/巨噬嗜酸嗜碱淋巴自然杀伤C-X-C类趋化因子IL-8、NAP-2+---±-C-C类趋化因子MCP-1-+-+++MCP-3、MIP-1、RANTES-+++++C类趋化因子Lymphotactin----++其他类趋化因子C5a++---LTB4、PAF++----PDGF++----IL-3、IL-5--++--TGF-β+±--++222019/12/20第三节介导炎症反应的主要分子及其作用机制一、炎症介质二、细胞因子三、小分子炎性介质四、其它炎性介质232019/12/20一、炎症介质●定义可溶的、可扩散的分子，在感染或组织损伤的局部或扩散至远处发挥作用①适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应②炎症发生时介质能从组织中释放③炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强④体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制⑤用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程⑥该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响⑦能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应炎症介质应具备以下条件242019/12/20●分类外源性炎症介质内源性炎症介质内毒素等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等252019/12/20二、细胞因子由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的一类可溶性蛋白分子●定义262019/12/20●特点不具有催化活性作用浓度低（一般在pmol/L到nmol/L之间）●作用方式多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度272019/12/20●分类促炎细胞因子抗炎细胞因子主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生主要由T细胞产生282019/12/20最重要的促炎细胞因子促炎细胞因子功能TNF-促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，直接刺激发热中枢引起发热，加重炎症症状IL-1刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞的趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等292019/12/20主要促炎细胞因子的种类和作用作用细胞因子促炎细胞因子致热源IL-1、TNF-α、IL-6放大炎症反应IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趋化因子促进急性时相反应物质产生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趋化因子CXC趋化因子IL-8、PF-4、PBP、NAP-2、β-TGCC趋化因子MIP-1α;MIP-1b;MCP-1;MCP-2;MCP-3;RANTESC趋化因子Lymphotactin促进促炎细胞因子产生IL-12抗炎细胞因子抑制促炎细胞因子产生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b302019/12/20炎症反应中的细胞因子网络312019/12/20三、小分子炎性介质最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成1．组胺作用血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T淋巴细胞功能等322019/12/202.花生四烯酸及其衍生物细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物花生四烯酸（环氧化酶）↙↘（脂氧化酶）环状结构的前列腺素线状结构的白三烯作用332019/12/20花生四烯酸与小分子炎性介质342019/12/203.前列腺素（prostaglandin,PG）作用舒张血管致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩增强腺体分泌作为趋化因子致热352019/12/20四、其它炎性介质30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜1．补体系统激活方式免疫复合物诱发的经典激活途径糖、凝血素诱发的凝集素途径菌体产物诱发的补救途径362019/12/20补体系统在炎症中的作用活性补体组分和片段增加血管通透性平滑肌收缩肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒细胞活化及趋化促进PG和LT合成C5a、C5adesArg促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物C3b、C4b刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源细菌或细胞C5b溶解循环中的免疫复合物C3b、CR1372019/12/202.血小板激活因子plateletactivatingfactor,PAF聚集并活化血小板释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞定义作用磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板的能力而命名382019/12/203．感觉神经肽定义是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P物质神经激肽A和NKB、降钙素基因相关肽等作用促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症及加重炎症反应392019/12/20感觉神经肽和神经系统参加炎症反应402019/12/204．酶类介质激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统，其多种中间产物与补体系统互有联系激肽原酶（kininogenase）为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中的激肽原转变为激肽412019/12/205.蛋白聚糖（proteoglycan）肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的一种蛋白质－多糖复合物，它形成了颗粒的结构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位422019/12/20第四节炎症反应相关的信号转导机制432019/12/20TLR-4介导的LPS信号转导442019/12/20TNF-a受体介导的TNF-a信号转导452019/12/20趋化因子受体介导的信号转导通路462019/12/20第五节急性时相反应发热肝代谢和基因表达的改变炎症急性期全身反应472019/12/20急性时相蛋白acutephaseproteins，APPs急性炎症反应使得血浆蛋白在肝的合成谱有所改变，一些有重要功能的蛋白质合成大大增加。后者称为急性时相蛋白特点蛋白的浓度可以增加50%或数倍，个别重要的急性时相反应蛋白的浓度甚至可以增加1000倍以上482019/12/20作用直接中和炎症反应物质，减小局部组织损伤程度参与组织的修复和再生492019/12/20第六节炎症反应的的调控点1.早期正向炎症信号早期加速反应后期双信号系统调控第一信号：炎症介质损伤组织第二信号：细菌产物502019/12/20早期炎症正向调节信