第15章细胞分化与胚胎发育.

第十五章细胞分化与胚胎发育•第一节细胞分化•第二节胚胎发育中的细胞分化细胞生长细胞代谢细胞增殖细胞分化细胞通讯细胞衰老细胞死亡……细胞类型形成组织器官形成个体发育基因表达调控细胞的重大生命活动：细胞分化（celldifferentiation）：经分裂形成在形态、结构和功能上不同的稳定的细胞类群的过程；是个体发育的基础和核心。细胞分化细胞类型1细胞类型2细胞类型3……细胞衰老细胞凋亡永生细胞（癌症）去分化增殖细胞分化与机体的正常功能：细胞分化是个体行使正常功能的保证。•本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞能行使不同的功能（分工）；•核心：基因是如何有序表达的？（调控）。细胞分化失常的三腿女婴三腿女婴的X光透视图第一节细胞分化一、基本概念（一）细胞分化是基因选择性表达的结果实验证据（分子杂交）：不同的细胞类型（celltypes)中，DNA相同，mRNA种类不同，蛋白质种类不同。结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；细胞分化是基因选择性表达的结果。（二）管家基因和奢侈基因•管家基因（housekeepinggenes)：维持细胞基本功能所必需的基因，在所有细胞类型中均表达。e.g.,肌动蛋白、微管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、TAC循环的关键酶，etc.•组织特异性基因（tissue-specificgenes):在不同的细胞类型中特异性地表达，使细胞形成特定的形态结构，行使特定的功能。e.g.,卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，etc.•调节基因（regulatorygenes):调节基因的表达。（三）组织调控引发组织特异性基因的表达人体200多种不同类型细胞组合调控：多种调控蛋白共同调控完成，2n单一调控蛋白：启动整个细胞分化过程骨骼肌细胞，MyoD使成纤维细胞表现骨骼肌细胞特征眼发育基因Ey，导入果蝇早期腿细胞，在腿中部形成眼靠一种关键性调控蛋白，启动级联调控蛋白，是令人惊奇的高效、经济的细胞分化启动机制例子：眼形成的关键调控蛋白Ey（果蝇）ey基因早期细胞（发育成腿）腿中眼细胞分化眼形成细胞分化过程是由一系列基因产物调控的。每个基因的表达都必须：在正确的细胞中；在正确的时间；对正确的信号产生正确的反应；产生正确的表达水平。问题：细胞是如何协调这一过程的？答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，完成细胞分化。（四）单细胞有机体的细胞分化（进化的中间类型）与多细胞有机体细胞分化的不同之处：前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。●多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂。（五）转分化和再生转分化（trans-differentiation）：由一种分化的细胞类型转化为另一种细胞类型。转分化：去分化再分化再生：转分化重新启动细胞周期（G0－M)多能干细胞例子：植物细胞愈伤组织根芽形成植株再生动物：伤口愈合；肝再生；Wolftion晶体再生；低等生物的肢体再生；增殖去分化再分化二、细胞的全能性(totipotency)与多功能干细胞（一）细胞的全能性对全能性的认识,首先是在植物方面取得突破。1958年Steward等利用胡萝卜根的韧皮部组织培养出了完整的新植株后（图13-17）。图13-17由单个分化细胞再生成完整的植株在动物方面,最早是通过对两栖类蛙的核移植证明完全分化的细胞核具有全能性。图13-18蛙的核移植实验干细胞来源胚胎干细胞（embryonicstemcells,ESC）成体干细胞：造血（骨髓）干细胞神经干细胞肝脏干细胞……功能多潜能干细胞（pluripotentstemcells）定向干细胞（directionalstemcells）干细胞（stemcells）具有部分的全能性（多潜能性，pluripotency）（二）干细胞干细胞(stemcells,SC)是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞（图13-40）。干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。人体干细胞分两种类型，一种是全功能干细胞，可直接克隆人体；另一种是多功能干细胞，可直接复制各种脏器和修复组织。P322图13-40干细胞及其作用图中所示干细胞先经分裂产生两个干细胞后，保留一个干细胞，另一个干细胞可分化产生一群有限分裂能力的分化细胞。干细胞具有几个显著的特点①干细胞本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处于分化途径的终端);②干细胞能无限地分裂;③干细胞分裂产生的子细胞:或保持亲代特征,仍作为干细胞,或不可逆地向终末分化。从功能上来讲,干细胞不是执行已分化细胞的功能,而是产生具有分化功能的细胞。（三）胚胎干细胞图15-5图15-6三、影响细胞分化的因素（一）细胞的全能性（totipotency）：单个细胞形成完整个体的能力。实验证据：植物体细胞胚胎发生;动物克隆（1997，多莉羊；……）高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组DNA)和功能上均是全能的。多莉羊的克隆（二）影响细胞分化的因素（外因）众多的内外因素，形成“网络”。1，胞外信号近端因子：细胞接触；旁分泌；自分泌；缝隙连接环境胞外信号远端因子：内分泌（激素）2，细胞记忆和决定定义：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化的能力。（memoryfate）本质：特定的基因表达谱式（profile）在细胞增殖过程中的传递。方式：a.正反馈途径（positivefeedbackloop）b.染色质结构变化的信息传到子代细胞正反馈途径染色质的不均一性3，细胞质的影响•受精卵的细胞质不均一性和不均等卵裂•细胞增殖过程中产生不均等细胞的方式细胞质不均一性的分子基础•“决定子”(determinant)：影响卵裂细胞向不同方向分化的细胞质成分•细胞质成分：mRNA；隐藏mRNA；生殖质(germplasm)4，细胞间的相互作用和位置效应细胞相互作用：信号分子的作用（见前）细胞位置效应（positioneffect）：细胞所处的位置对细胞分化的影响，“位置信息”是主要原因。5，环境因素对性别的影响环境基因表达细胞分化性状bzs6，染色质和基因重排例子：a.马蛔虫：染色体消减现象b.纤毛虫（生殖核和营养核）：营养核DNA丢失DNA重排和多倍化（专化）c.B淋巴细胞：DNA断裂和重排抗体的多样化第三节胚胎发育中的细胞分化（自学）细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分化的结果。现代发育生物学（developmentalbiology）的核心问题：发育过程中基因组表达的时空性及其调控机制；……受精卵细胞分化组织形成器官形成个体如何调控？？目前的主要成果：•同源异型基因群（homeoticselectorgenes,Hoxgenes）的发现（果蝇）；Hox：高度保守，180bp同源框（homeobox）;60a.a.同源异形结构域（homeodomain）;“helix-turn-helix”同源异型结构域与特异DNA序列的结合参与了基因调控Hox基因在果蝇体节中的顺序表达Hox基因的表达特征：•顺序表达（sequentialexpression）（时间）•沿躯干纵轴在体节中高表达的次序与这些基因在染色体上的排列顺序相符合（空间）Hox基因的homologues在低等和高等脊椎动物中均有发现，其homeobox的保守性非常强，可能在这些生物的发育中起着相似的作用。