第16章痴呆.

第十六章痴呆Dementia神经病学(第5版)1.痴呆的定义&常见病因2.Alzheimer病的病理&临床特征3.Alzheimer病\血管性痴呆\额颞叶痴呆\路易体痴呆的临床特点及其区别本章重点痴呆(Dementia)获得性\进行性认知功能障碍综合征概念智能障碍包括:记忆\语言\视空间功能不同程度受损概括\计算\判断\综合&解决问题能力降低常伴人格异常\行为&情感异常病人日常生活\社交&工作能力明显减退痴呆发病率&患病率随年龄增长国外调查:痴呆患病率(60岁以上人群)1%85岁以上达40%以上概念我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%~4.69%老年化社会来临,痴呆患病率将上升变性病Alzheimer病(AD)额颞叶痴呆Pick病路易体痴呆(LBD)概念可治性病因正常压力脑积水\颅内占位性病变\维生素B12缺乏\甲状腺功能低下\神经梅毒非变性病:血管性痴呆感染性痴呆代谢性脑病中毒性脑病痴呆的病因多样概念痴呆综合征三大原因Alzheimer病(AD)路易体痴呆(LBD)血管性痴呆第一节Alzheimer病阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1907)首先描述概念AloisAlzheimer(1864~1915)概念患病率随年龄增高而增高65岁以上约5%,85岁以上20%患病率性别差异不显著男性与女性经年龄校正的患病率相等AD的人口学特征AD通常为散发,约5%AD患者有明确家族史AD病因迄今不明,可能与遗传&环境因素有关:病因&发病机制环境因素:文化程度低\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药可能有保护作用遗传因素:FAD为常染色体显性遗传21,14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关一级亲属患有人患Down综合征家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)常染色体显性遗传AD具有遗传异质性,与AD有关的基因:21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变14号染色体早老素1(PS1)基因突变1号染色体早老素2(PS2)基因突变19号染色体载脂蛋白E4(APOE4)等位基因数量AD一级亲属发病风险高,女性亲属更高病因&发病机制与AD有关的基因基因基因位点蛋白基因型表现型APP21q21.3-q22.05βA4类淀粉样前体蛋白各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)PS114q24.3早老素1(PS1)各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)伴早发(35~55岁)PS21q31-q42早老素2(PS2)各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性),伏尔加河流域德国人APOE19q13.2载脂蛋白EAPOE4多态性对Alzheimer病易感性增加多倍体21未知21三体或染色体21-14或21-21易位Down综合征(早发性Alzheimer病)病因&发病机制b-淀粉样蛋白(Ab)沉积等ChAT\ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马新皮质病理改变生化改变症状病因&发病机制淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失AD的发病机制(CummingsJ,ColeG.JAMA2002:287:2335-2338)神经原纤维缠结最少最多病因&发病机制病理AD大体病理特征:颞\顶&前额叶萎缩正常脑AD脑AD的组织病理学特征病理◙老年斑(SP)◙神经原纤维缠结(NFTs)◙神经元丢失伴胶质细胞增生◙神经元颗粒空泡变性◙血管淀粉样变结构与成分:含Ab等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成50~200m球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应病理1.老年斑(senileplaques,SP)主要分布:新皮质\海马\丘脑\杏仁核Alzheimer病的老年斑(银染)2.神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)病理NFTs可见于正常老年人颞叶\其他神经变性病AD的NFTs遍及大脑,海马\内嗅皮质大锥体细胞常见细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构神经原纤维缠结(箭头处)病理病理3.神经元丢失AD神经元突触较正常人减少36%~46%▼皮质神经元的丢失,常伴胶质细胞增生▼主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元▼发病愈早,神经元丢失愈明显▼神经元&突触减少与临床表现相关结构成分:细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒抗tubulin\tau蛋白\泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生病理4.颗粒空泡变性分布:海马锥体细胞层最易受累5.血管淀粉样变病理脑血管内皮细胞可见Ab沉积血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Ab血管淀粉样物质沉积(HE染色)AD起病隐匿临床表现早期:以记忆障碍为主的全面认知功能减退计算障碍时间&地点定向障碍:迷路语言&命名障碍社会能力下降,不能正常工作或家庭理财记忆障碍(memoryimpairment):典型首发征象近记忆障碍\远记忆障碍\语义记忆障碍晚期临床表现癫痫发作锥体外系症状:肌强直&运动迟缓等尿便失禁锥体系症状:Babinski征(+)认知功能减退更明显精神症状突出&古怪行为社会功能异常明显辅助检查神经心理学检查:认知功能障碍明显简易精神状态检查量表(MMSE)韦氏成人智力量表(WAIS-RC)临床痴呆评定量表(CDR)ELISA检测:脑脊液tau蛋白和A升高CT&MRI:脑皮质萎缩明显基因监测:为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据Alzheimer病PET表现(左:健康人,右:Alzheimer病患者)辅助检查诊断&鉴别诊断1.诊断临床诊断主要根据:详细病史临床症状神经心理学量表检查神经影像学相关基因突变检测等诊断准确性:85%~90%常用的诊断标准:国际疾病分类第十版(ICD-10)美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册(DSM-Ⅳ-R)美国神经病学\语言障碍&卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1.诊断诊断&鉴别诊断AD诊断标准(NINCDS-ADRDA的很可能标准)发病年龄40~90岁,多在65岁以后临床症状确认痴呆,MMSE达到痴呆划界分必须有2种或2种以上的认知功能障碍进行性加重的近记忆&其他智能障碍排除意识障碍,但可伴精神\行为异常排除可导致进行性记忆&认知功能障碍的脑病1.诊断诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断认知障碍尚轻,不符合痴呆标准MMSE24分多数仅有记忆障碍,无其他认知障碍部分患者可能是AD的早期表现(1)轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)诊断&鉴别诊断诊断&鉴别诊断颞叶内侧萎缩:MRI作为MCI的生物学指标正常MCI抑郁症常被误诊为痴呆由于抑郁症临床常见&通常可以治疗两者鉴别非常重要诊断&鉴别诊断要点提示(2)抑郁症(Depression):又称假性痴呆主要表现:抑郁心境,对各种事情缺乏兴趣合并认知损害:记忆障碍\注意障碍等伴睡眠障碍:失眠\早醒等伴躯体化症状:易疲劳或无力2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断额颞痴呆(Pick病)行为障碍明显＋痴呆＋局限脑萎缩(3)其他神经系统变性病路易体痴呆(LBD)波动的认知障碍＋幻觉＋PD综合征帕金森病(晚期)运动迟缓\震颤\锥体外系强直＋痴呆(晚期)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断Parkinson病痴呆2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断(3)其他神经系统变性病Huntington病(HD)舞蹈样不自主运动＋痴呆＋家族史进行性核上性麻痹(PSP)核上性眼肌麻痹＋轴性肌张力障碍＋痴呆2.鉴别诊断CJD病理CJD的MRI诊断&鉴别诊断(3)其他神经系统变性病Creutzfeldt-Jakob病肌阵挛＋痴呆+特征性EEG中风病史+明显局灶NS体征+CT证据多梗死性痴呆关键部位梗死性痴呆Bingswanger脑病2.鉴别诊断(4)血管性痴呆(VD)诊断&鉴别诊断正常颅压脑积水:痴呆＋步态异常＋尿失禁三联征(5)其他可治性痴呆Wernicke脑病:VB1缺乏病史＋精神症状\眼外肌麻痹\共济失调代谢缺氧性脑病:代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断高同型亮氨酸血症糖尿病ApoE-4基因型高胆固醇血症他汀类非甾体类抗炎药抗氧化剂体力活动AD致病因素保护因素认知活动AD型痴呆潜质/储备高血压治疗乙酰胆碱能递质系统皮质内侧核中隔Meynert基底核海马丘脑桥中脑背盖治疗(FundamentalNeuroscience,AcademicPress,1999)突触前部胆碱运载体囊泡运载体突触后受体突触后神经元胆碱乙酰转移酶乙酸神经胶质细胞ACh:乙酰胆碱AChE:乙酰胆碱酯酶胆碱能神经的传导1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂副作用:中枢症状:头晕胃肠道症状:恶心\呕吐&腹泻等肝脏毒性AD脑胆碱能神经元通路变性&AChE耗损AChE抑制剂可轻微改善认知功能治疗他克林(tacrine):10mg,qid,6w后20mg,qid多奈哌齐(donepezil,安理申):5mg,QN,4~6w,10mg,QN雷司替明(rivastigmine,艾斯能):1.5~6mg,bid加兰他敏(Reminyl):4~12mg,bid毒扁豆碱(physostigmine)依斯的明(eptastigmine)1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂治疗2.抗精神病药\抗抑郁药&抗焦虑药适用:AD合并情绪&行为障碍注意:老年人用药副作用抗精神病药:如利培酮(维思通)2~4mg/d抗抑郁药:如氟西汀10~20mg/d,早餐p.o西酞普兰10~20mg/d,p.o抗焦虑药:如丁螺环酮5mg,tid治疗改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效维生素E单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin)银杏(Gingkobiloba),金纳多脑复康都可喜3.神经保护性治疗治疗尽量维持生活能力、积极参与社会活动加强家庭和社会对病人的照顾和帮助对肢体强直等进行康复治疗和训练4.社会\康复&智能训练减少外出,以防迷路和走失治疗早期诊断目前仍是医学研究的重大课题早期诊断&适当治疗可延缓生活&社会功能衰退预后不同,病程通常持续5~10年直接致死原因:营养不良\肺感染&褥疮等并发症晚期要防止患者走失&卤莽行为预后第二节血管性痴呆血管性痴呆(vasculardementia,VD)各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征概念仅次于Alzheimer病&路易体痴呆是痴呆第3位常见病因我国VD所占比例较高,患病率仅次于AD病因&发病机制血管病变:脑动脉粥样硬化\糖尿病\高血压\卒中史可提示1.病因神经变性:部分病人可能合并神经变性低文化程度高龄梗死脑组织过大:容积超过80~150ml关键部位梗死:额叶\颞叶&边缘多梗死性痴呆(multi-infarctdementia,MID)皮质下白质\基底节&丘脑多发性腔隙梗死病因&发病机制2.发病机制MID是VD中最常见类型,占VD的39.4%病理脑动脉粥样硬化脑梗死弥漫性\局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死大面积梗死灶关键部位梗死:丘脑\边缘脑&额叶等脑白质疏松脑萎缩&侧脑室扩大脑血管病变是VD的基础出血性或缺血性,缺血性多见有卒中史临床表现智能衰退达到痴呆程度(病史&MMSE测查)与AD相比,VD执行功能损害较重时间&地点定向\事件或语义记忆损害较轻可表现表情淡漠\少语\焦虑\抑郁&欣快等合并皮质&皮质下损害表现(见表16-2)波动性病程或阶梯式恶化神经影像学支持VD的证