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第十七章超敏反应（hypersensitivity）病原生物学与免疫学教研室自治区精品课程知识点要求掌握超敏反应的概念、分型。掌握各型超敏反应的参与因素、发生机理及临床常见疾病。掌握I型超敏反应的防治原则。自治区精品课程超敏反应（hypersensitivity）***指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤等异常的适应性免疫应答。阶段：致敏阶段和发敏阶段。超敏反应是机体对抗原性物质产生的异常、病理性的特异性免疫应答，但固有免疫应答也参与其发生和发展过程。自治区精品课程***分类Ⅰ型超敏反应（速发型）Ⅱ型超敏反应（细胞毒型）Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型或血管炎症型）Ⅳ型超敏反应（迟发型）自治区精品课程Ⅰ型超敏反应\速发型超敏反应***特点①由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞为关键效应细胞。②以生理功能紊乱为主。③反应发生快、消退快。④具有明显的遗传倾向和个体差异。某些个体对特定抗原易产生IgE抗体，成为特应性个体。自治区精品课程一、**参与I型超敏反应的主要成分1.变应原（allergen）：能选择性激活CD4+Th2细胞与B细胞，诱导产生特异性IgE抗体，导致超敏反应发生的抗原。变应原的种类药物或化学性变应原：青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘等。自治区精品课程吸入性变应原：花粉、真菌孢子和菌丝、尘螨的碎片或排泄物、纤维、粉尘、昆虫毒液及酶类等。食物变应原：牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等食物蛋白或肽类物质。酶类变应原：尘螨中的半胱氨酸蛋白、细菌酶类物质，引起支气管哮喘。动物抗血清、异种蛋白。一、**参与I型超敏反应的主要成分自治区精品课程变应原的种类一、**参与I型超敏反应的主要成分自治区精品课程2.IgE及其受体***参与Ⅰ型超敏反应的抗体主要是IgE。黏膜固有层B细胞分化成浆细胞合成，该区域是Ⅰ型超敏反应的好发处。特应性个体的含量：为正常人的1000～10000倍。**IL-4和IL-13可促进浆细胞形成IgE。自治区精品课程**IL-4诱导Ｂ细胞产生特异性IgE自治区精品课程***IgE为亲细胞性抗体，通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面FcεRⅠ高亲和力结合，使机体处于致敏状态。该状态两种细胞称为致敏靶细胞。致敏状态可持续数月至数年。亲细胞性具有种属特异性。2.IgE及其受体自治区精品课程①FcεRⅠ：为高亲和力受体，主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，嗜酸性粒细胞激活后也表达。②FcεRⅡ（CD23）：为低亲和力受体，分布于多种免疫细胞表面，有膜型和分泌型。FcεR种类2.IgE及其受体自治区精品课程IgE抗体与FcεRⅠ结合2.IgE及其受体自治区精品课程3.肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞肥大细胞:主要分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上层和皮下的结缔组织，高表达FcεRⅠ。嗜碱性粒细胞:主要分布于外周血液中，高表达FcεRⅠ。肥大细胞嗜碱性粒细胞自治区精品课程3.肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞:主要分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上层和皮下的结缔组织，血液中少量存在。IL-5、CC亚族趋化因子可诱导性表达FcεRⅠ，诱导其脱颗粒，释放组胺酶和芳基硫酸酯酶类，灭活组胺和白三烯。自治区精品课程1）机体致敏变应原诱导特异性B细胞产生产生IgE，IgE与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合。2）IgE受体交联引发细胞活化多价变应原再次进入机体，与结合于致敏靶细胞表面的两个以上IgE交叉结合，导致FcεRⅠ聚集、交联，并发生构型改变，启动活化信号。二.发生机制自治区精品课程2）IgE介导的肥大细胞活化自治区精品课程2）IgE受体交联引发细胞活化FcεRI与变应原结合后，聚集的FcεRⅠ通过其β和γ链的ITAM基序传递活化信号，引起系列激酶激活，导致细胞内颗粒膜与细胞膜融合，将颗粒内容物释放到细胞外。失去颗粒后，机体处于暂时的脱敏状态，1、2天后细胞重新形成颗粒，恢复致敏状态。二.发生机制自治区精品课程嗜酸性粒细胞也是参与Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞，可诱导性表达FcεRⅠ和组成性表达FcεRⅡ，IgE也诱导其脱颗粒，释放脂类介质、颗粒蛋白和酶类等。二.发生机制自治区精品课程3）释放活性介质介导生物学效应介质种类：预存介质和新合成介质。活性介质的活性①扩张小血管和增加毛细血管的通透性。②刺激平滑肌收缩。③促进黏膜腺体分泌。④趋化炎症细胞和促进局部炎症反应。二.发生机制预存介质和新合成介质的形成自治区精品课程①组胺：参与速发相的主要介质，其作用短暂，易被组胺酶灭活。作用：促进小血管扩张。增加毛细血管通透性。刺激平滑肌收缩。刺激黏膜腺体分泌。预存介质二.发生机制自治区精品课程②激肽原酶：可将激肽酶原转变成缓激肽等，后者是参与迟发相的重要介质。作用刺激支气管平滑肌缓慢收缩。强烈扩张血管和增加局部毛细血管通透性。趋化嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。预存介质二.发生机制自治区精品课程③嗜酸性粒细胞趋化因子趋化嗜酸性粒细胞。预存介质二.发生机制自治区精品课程①前列腺素D2（PGD2）：环氧合酶作用于花生四烯酸的的产物，通过与平滑肌表面受体结合发挥效应。作用扩张小血管。刺激支气管平滑肌收缩。新合成的介质二.发生机制自治区精品课程②白三烯（LT）：脂氧合酶作用花生四烯酸的产物，是参与迟发相过程的主要介质。作用：刺激支气管平滑肌收缩（极强、持续长），引起支气管持续痉挛。促进黏膜腺体分泌。扩张小血管和增加毛细血管通透性。新合成的介质二.发生机制自治区精品课程③血小板活化因子（PAF）：细胞膜磷脂分解产物。作用：直接刺激支气管平滑肌收缩。诱导血小板聚集、活化并释放活性胺类，引起毛细血管扩张和小血管通透性增加。新合成的介质二.发生机制自治区精品课程④细胞因子：IL-1和TNF-a参与全身过敏反应，IL-4和IL-13促进B细胞产生IgE。4）局部或全身性I型超敏反应发生新合成的介质二.发生机制2.发生机制自治区精品课程***生物活性介质产生的生物学效应扩张小血管和增加毛细血管的通透性。刺激平滑肌收缩。促进黏膜腺体分泌。趋化炎症细胞和促进局部炎症反应。Ⅰ型超敏反应的生物学效应组胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4血管通透性增加支气管收缩肠蠕动性增强炎症自治区精品课程***Ⅰ型超敏反应的发生过程自治区精品课程自治区精品课程两个时相速发相：在机体再次接触相同抗原后几秒到几十分钟内发作，主要引起器官功能异常，多数小时内消退；但严重者可发生过敏性休克，可导致死亡。迟发相：一般在机体再次接触相同抗原后数小时发作，24h后逐渐消退，以局部炎症反应为主，也伴有某些功能异常。自治区精品课程迟发相速发相速发相反应与迟发相反应自治区精品课程速发相反应自治区精品课程三、遗传与环境遗传因素候选基因位于5q31-33的紧密连锁的促IgE类别转换、嗜酸性粒细胞存活和肥大细胞增值的基因群，包括编码多种细胞因子的基因。环境因素儿童早期接触感染性疾病、暴露于动物和土壤微生物及建立肠道正常微生物群不足。自治区精品课程卫生假说的内容卫生假说指出，◆过敏性疾病的发病率不断上升与现代生活方式有关。◆高水平的生活环境和卫生条件与过敏性疾病发生的危险性增加密切相关。自治区精品课程卫生假说的证据◆1989年英国医生DavidStrachan提出。◆过敏性疾病的发生危险性可能与下述因素有关：1.家庭大小和儿童的多少2.出生和生长的环境3.生活方式和饮食习惯自治区精品课程◆同胞效应(siblingeffect)：家庭的大小，即儿童的多少与枯草热和特应性皮炎的发病率之间呈负相关关系。这是由于儿童多的家庭同胞间感染的机会多，接触微生物及其产物的几率高。◆出生顺序效应，即在出生后的生命早期（1年内），同胞中年长的孩子白天带领年少孩子，也同哮喘的发生危险性减少相关。家庭大小和儿童的多少自治区精品课程出生和生长环境农村出生和生长的儿童的变态反应性疾病的发病率明显低于都市环境中的儿童，这是由于前者暴露于微生物及其产物的机会多于后者。自治区精品课程出生和生长环境◆东西德国统一之前的40年，东德人过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎等）的发生率明显低于西德。◆1990年东西德统一后出生的东德儿童的哮喘、枯草热和特应性湿疹的发病率明显升高。说明西德高水准的生活环境导致了变应性疾病的发病率升高。自治区精品课程生活方式和饮食习惯◆宠物的主人较少患变态反应性疾病。在瑞典的小学生中的一项调查研究显示，在出生后的前几年内重复接触宠物，过敏性鼻炎和哮喘的发生率较低。◆新证据：研究人员将葡萄球菌的脂磷壁酸（LTA）注射到小鼠表皮层，然后损伤它的皮肤。对比研究结果表明，注射过葡萄球菌LTA的小鼠，皮肤炎症比没有注射过的要轻得多。自治区精品课程对卫生假说提出的异议◆机体感染蠕虫后能强烈诱导Th2反应，产生IgE和嗜酸性粒细胞，但不发生过敏反应性疾病。◆简单的Th1/Th2平衡偏移不应该仅与Th2介导的过敏症增加有关，还应该与Th1介导的自身免疫性疾病的发病率降低有关，但事实上并非如此，由Th1介导的自身免疫性疾病如I型糖尿病和感染性肠道疾病的发病率也不断升高。自治区精品课程修正的卫生假说◆各种感染能诱导产生分泌抑制性细胞因子IL-10、TGF-，调节性T细胞。蠕虫感染后能产生大量的IL-10抑制肥大细胞脱颗粒，从而抵抗过敏症发生。◆很多儿童时期的感染能建立一个强有力抵抗过敏症的抗炎症反应。如果这种抗炎症反应能力在儿童时期不能充分地建立，那么就有患过敏症的倾向。自治区精品课程修正的卫生假说◆儿童早期感染负荷的减少导致免疫应答的负性调节减少，那么就有患自身免疫病如I型糖尿病，SLE的倾向。自治区精品课程四、临床常见疾病1.全身过敏性反应**药物过敏性休克—青霉素过敏性休克青霉素的降解产物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸等)或大分子杂质与体内蛋白结合形成完全抗原，刺激机体产生IgE，并与致敏靶细胞表面的受体结合，导致靶细胞致敏，再次注射时发生过敏性休克。少数人初次注射青霉素也可出现过敏性休克。自治区精品课程**血清过敏性休克已被异种蛋白致敏的机体，再次注射相同来源的抗体或血清制品可即刻发生Ⅰ型超敏反应。二、临床常见疾病自治区精品课程2.局部过敏反应（1）呼吸道过敏反应支气管哮喘和变应性鼻炎以及花粉症。机制：吸入性变应原引起的支气管平滑肌痉挛、黏液分泌增加、气道变应性炎症。包括急性发作（速发相）和迟发相（出现典型气道炎症—炎性细胞产生的炎性细胞因子和其他炎症介质，引起的呼吸道上皮细胞强烈损伤）两个阶段。二、临床常见疾病初次接触花粉B细胞产生特异性IgEIgE结合于肥大细胞的FcεRⅠ再次接触花粉脱颗粒花粉症花粉症自治区精品课程鼻漏扁桃体炎二、临床常见疾病自治区精品课程二、临床常见疾病自治区精品课程（2）胃肠道过敏反应食入性变应原引起。原因：缺乏蛋白水解酶、SIgA分泌不足（局部黏膜防御功能低下），导致食物分解不完全而被吸收/经损伤的胃肠道侵入，引起机体致敏，发生胃肠道局部超敏反应。二、临床常见疾病自治区精品课程（3）皮肤过敏反应原因：药物性、食物性或吸入性变应原，寄生虫感染或物理因素刺激。常见病：荨麻疹、湿疹、血管性水肿等。二、临床常见疾病自治区精品课程二、临床常见疾病自治区精品课程荨麻疹Eczema（湿疹）二、临床常见疾病自治区精品课程五、***防治原则查明变应原、避免接触。脱敏治疗①异种免疫血清脱敏疗法：对必须注射免疫血清的过敏者，先极少量注射免疫血清，每隔30分钟增量一倍，重复多次。②特异性变应原脱敏疗法：改变抗原进入途径，产生IgG;低剂量变应原反复皮下注射而进行脱敏诱生封闭抗体（IgG类），阻断靶细胞表面IgE与变应原结合；诱导特异性Treg产生免疫耐受。自治区精品课程脱敏治疗五、***防治原则自治区精品课程（三）药物防治——抑制活性介质合成与释放①阿司匹林可抑制环氧合酶，阻止前列腺素生成。②色甘酸钠可稳定细胞膜，阻止靶细胞脱颗粒，释