第1章食品毒理学绪论基本概念.

食品毒理学主讲：赵文Tel：7528195,13582820221E-mail：[e-mail]教材：刘宁，沈明浩主编，《食品毒理学》，轻工业出版社，2007.1参考书：1.王心如主编，《毒理学基础》第4版，人民卫生出版社，2004.72.李寿祺主编，《毒理学原理与方法》第2版，四川大学出版社，2003.13.李建科主编，《食品毒理学》，中国计量出版社2007.2专业杂志中国环境诱变剂学会致癌·致畸·致突变中华预防医学会毒理学杂志中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志国际毒理学会Toxicology国际环境诱变剂学会MutaionResearch国际畸胎学会Teratology美国毒理学会ToxicologicalScience英国毒理学会ExperimentalandHumanToxicology学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会中国毒理学会中国环境诱变剂学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会中国药理学会药物毒理专业委员会绪论一、概念1.毒理学传统毒理学定义：研究外源性化学物对生物体损害作用的科学。毒理学有三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。现代毒理学定义：研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。描述毒理学：进行毒性鉴定。目的是为安全性评价和危险性管理提供信息。机制毒理学：研究化学物质对生物体产生毒作用的细胞学、生化学和分子学机制。管理毒理学：根据描述和机制毒理学提供的资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和付诸实施。食品安全性评价：对食品中任何组分可能引起的危害进行科学测试，得出结论以确定该组分究竞能否为社会和消费者所接受，并据此制相应的标准的过程。危险性管理：指权衡接受、减少或减低危险性，并选择和实施适当政策过程。外源性化学物：是存在于人类生活和外界环境中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。常见的外源性化学物：农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物及霉菌毒素等。2.食品毒理学：是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。研究目的：①从毒理学角度研究食品中可能含有的外源化学物对食用者的毒作用机理；②检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围；③确保人体健康。食品中可能出现的毒物（一）植物类食品中的天然毒素1.有毒酚类与醇类（氰苷类）2.胆碱酯酶抑制剂（龙葵素）3.蚕豆嘧啶葡糖苷4.致癌物：黄樟素及其类似物（β-细辛脑）5.抗营养物6.生物碱：秋水仙碱7.毒蕈毒素（1）干扰蛋白质消化或氨基酸吸收与利用的物质（2）干扰矿物元素的吸收或代谢利用的物质（3）抗维生素因子：①抗坏血酸氧化酶②抗生物素蛋白③抗硫胺素酶（二）动物类食品中的天然毒素1.动物肝脏中的毒素：胆酸，维生素A2.海洋鱼类的毒素：组胺，雪卡鱼毒素3.河豚毒素4.贝类毒素5.海参毒素6.蟾蜍毒素（三）食物中的真菌毒素1.黄曲霉毒素2.杂色曲霉素3.赭曲霉毒素4.岛青霉素和黄天精5.展青霉素6.玉米赤霉烯酮（四）食品中的化学污染物1.多环芳烃2.多氯联苯和二噁英3.有毒金属4.农药残留5.兽药残留6.食品添加剂7.食品加工过程中形成的毒物二、食品毒理学的研究任务1.研究食品中化学物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；2.研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准；3.研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施。三、研究内容1.食品外源化学物与机体相互作用的一般规律，即中毒机理；2.食品外源化学物安全性毒理学评价程序；3.食品中主要外源化学物（天然物、衍生物、污染物、添加剂）在机体的代谢过程和对机体毒性危害。四、食品毒理学的研究方法（一）生物试验1．体内试验（整体动物试验）使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。实验多采用哺乳动物，通常检测外来化合物一般毒性。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究。多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞（原代细胞，Primarycell）或经传代培养的细胞，如细胞株（cellstrain）及细胞系（cellline）。细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分。（二）人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料。（三）人群调查：根据动物试验结果和外来化合物本身的性质，选用适当的观察指标，采用流行病学的方法进行。第一章食品毒理学的基本概念§1-1毒物、毒性和毒作用一、毒物及其分类1.毒物（poisin）：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质。2.分类：按用途和分布范围可分为①工业化学品②食品添加剂③日用化学品④农用化学品⑤医用化学品⑥环境污染物⑦生物毒素⑧军事毒物⑨放射性物质二、毒性1.毒性（toxicity）：指化学物质能够造成机体损害的能力。2.影响毒性的因素①剂量。剂量决定毒性。②接触途径静脉腹腔呼吸道消化道皮肤③接触期限、速率和频率接触期限：即给动物染毒时间的长短。速率：指吸收速率。接触频率：指接触的间隔时间。1．毒作用（toxiceffect，毒效应）：是化学物质本身或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。（2）局部与全身作用①局部作用（localeffect）：指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用。②全身作用（systemiceffect）：指化学物质经过血液循环到达体内其他组织器官引起的毒效应。（4）过敏性反应（hypersensibility）也称变态反应。是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。（3）可逆与不可逆作用①可逆作用（reversibleeffect）：指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。②不可逆作用（irreversibleeffect）：指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。（5）特异体质反应（idiosyncraticreaction）：指由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。四、损害作用与非损害作用1．损害作用（adverseeffect）：所致的机体生物学改变是持久的、可逆或不可逆的。损害作用是毒理学的主要研究对象。特点：①机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命缩短。②机体功能容量降低。③机体对额外应激状态的代偿能力降低。④机体维持内稳态能力下降。⑤机体对其他因素的不利影响的易感性增高。2．非损害作用（non-adverseeffect）：所导致的机体的一切生物学变化都是暂时和可逆的，并且在机体的代偿能力范围之内。特点：①不改变机体的机能、形态、生长发育和寿命。②不降低机体内稳态的能力。③不导致机体的某种功能容量的降低。④不降低机体对对额外应激状态的代偿能力。五、正常值在实际工作中，按目前认识水平，认为“健康”或“正常”的个体，对其进行某项观察指标测定，以其平均值±2个标准差作为正常值范围。凡某种观察指标符合下列情况之一者，即可认为已偏离正常值范围，属于损害作用。1.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，并且其数值不在正常值范围内。3.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，而其数值却在一般公认的“正常值”范围内；但如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用。2.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，而其数值却在一般公认“正常值”范围内；但如在停止接触后，此种差异仍然持续一段时间，则属于损害作用。六、靶器官（targetorgan）化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官,但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官。§1-2剂量、剂量－反应关系一、剂量（dose）指给予机体的外来化合物的数量或机体接触的数量。单位：以每单位体重接触外来化学物的数量来表示。mg/kg.bw二、量反应与质反应1．反应(response)：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。2．量反应(gradedresponse)：有强度和性质的区别，可以某种测量数值表示。（效应）表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。3．质反应(quantalresponse)：没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。（反应）表示化学物质在群体中引起某种毒效应发生的比例。三、剂量－反应关系(dose-responserelationship)1．剂量－量反应关系（剂量－效应关系）(gradeddose-responserelationship)表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。2．剂量－质反应关系（剂量－反应关系）(quantaldose-responserelationship)表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。四、剂量反应关系曲线以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵座标，以剂量为横座标，绘制出的散点图。常见的剂量－反应曲线有下列基本类型：1．直线型：效应或反应强度与剂量呈直线关系。随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。2．抛物线型：剂量与效应或反应呈非线性关系。即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢。3．Ｓ－状曲线：特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。对称型S形曲线；非对称型S形曲线。剂量反应曲线的三种类型§1-3常用的毒性指标一、致死剂量2.绝对致死剂量(LD100)：指能造成一群体全部死亡最低剂量。3.半数致死量(LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。单位mg/kg体重。LD50数值越小，表示外来化学物毒性越高；LD50数值越大，表示外来化学物毒性越低。1.致死剂量：即可以造成机体死亡的剂量。4.最小致死剂量(MLD，LD0l)：仅引起个别动物死亡的最小剂量。5.最大耐受剂量(MTD，LD0)：不引起动物死亡的最大剂量。二、阈剂量和最大无作用剂量1．阈剂量(thresholddose)：指化学物质引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称最小有作用剂量（MEL）。急性阈剂量（Limac）慢性阈剂量（Limch）2.观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）：外来化学物在规定的暴露条件下，通过实验和观察，引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量。4.未观察到损害作用的剂量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）外来化学物在规定的暴露条件下，通过实验和观察，不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量。3．最大无作用剂量（maximolno-effectdose,ED0）：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。三、毒作用带（toxiceffectzone）1.急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）Zac