第2章药物效应动力学.

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics杨雷南阳理工学院药理学教研室联系电话：[phone]药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄DrugsLivingorganisms防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄学习目标掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。了解：受体的类型、第二信使。第一节药物的基本作用(BasicEffectsofDrugs)一、药物作用和药理效应1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应的专一性选择性（selectivity）2.药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受体Ad受体（一）药物作用与药理效应直接作用和间接作用：强心苷强心（直接）、利尿（间接）；局部作用和全身作用：局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。全身作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。二、治疗效果（疗效，具有两重性）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。1.对因治疗（etiologicaltreatment）治本2.对症治疗（symptomatictreatment）治标三、不良反应凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应（adversereaction，ADR）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug-induceddisease）。1.副反应（sidereaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。唾液分泌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对心脏的抑制内脏平滑肌松弛口干扩瞳心率解痉Atropine（M受体阻断药）2.毒性反应（Toxicreaction，Toxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)“三致”致癌（carcinogenesis）致畸（teraogenesis）致突变（mutagenesis）3.后遗效应（Aftereffect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。4.停药反应（Withdrawalreaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。5.变态反应（Allergicreaction）亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性G-6-PD缺乏者磺胺溶血7.药物依赖性（drugdependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用如接种乙肝疫苗治疗作用如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等小结（一）剂量1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。3.最大有效量（maximaleffectivedose）:药物产生最大效应所需使用的剂量；又称极量（maximumdose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。4.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。5.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。6.致死量（lethaldose）:导致死亡的剂量。作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围治疗量中毒量极量最小致死量剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量四、药物剂量与效应关系药物剂量与效应的关系简称量--效关系（dose-effectrelationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。量反应（gradedresponse)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压（mmHg）、心率（次/min）、尿量（ml/min）等。质反应（quantalrsponse)：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。量反应量－效曲线：以药物浓度（剂量）为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随浓度（剂量）的变化而变化。ED50剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(Emax)药物浓度效应量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50％最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。2.质反应（quantalrsponse)：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量--效曲线频数分布曲线累加量效曲线反应数（％）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的几个概念1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度(EC50)：能使半数（50％）个体产生某一效应的剂量或浓度；2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒；3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。二、药物安全性评价1.治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠2.安全范围（marginofsafety)：药物的LD5与ED95之间或者LD1与ED99之间的距离。3.可靠安全系数：LD1与ED99的比值。若比值＜1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。AABB死亡第二节药物的作用机制一、药物作用的受体机制（一）受体路径（二）非受体路径二、药物作用的非受体机制1.影响酶的活性抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE;奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：如碘解磷定能使AchE复活。2．影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。3.影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na+－K+、Na+－H+交换而发挥排钠利尿作用。4.影响代谢抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程;还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。如铁盐、维生素、多种微量元素等。5．影响免疫免疫增强药：如丙种球蛋白；免疫抑制药：如环孢霉素。6.理化反应化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。7.基因治疗第三节药物与受体受体的概念和特性1.受体（reseptor)：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。2.配体（ligand)：指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。3.受体的特性(1)灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2)特异性：具有高度立体结构特异性；(3)饱和性：数目有限；(4)可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5)多样性：不同细胞的受体可产生不同的效应。(6)可调节性：因药物反复应用而数量改变。受体与药物的相互作用(受体占领学说)1.质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。D（drug）+R（receptor）DRE(effect)2.受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)亲和力：是指药物与受体结合的能力。(2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用α表示（0≤α≤1）。k1k2当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。（一）激动药（agonist)：即有亲和力，也有内在活性的药物。1.完全激动药（fullagonist)：内在活性及亲和力都较强（α=1）。2.部分激动药（partialagonist)：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（0＜α1）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。作用于受体的药物分类（二）拮抗药（antagonist)：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（α=0）。1.竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药2.非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。非竞争性拮抗药部分激动药•部分激动药（partialagonist)：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（0＜α1）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。受体结合率各自应用效应合用效应（一）受体脱敏（reseptordesensitization)长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。受体的调节（二）受体增敏（receptorhypersensitization）是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。细胞内信号转导第一信使第二信使环磷腺苷(cAMP)环磷鸟苷(cGMP)肌醇磷脂(phosphatidylinositol):肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG)钙离子(calciumion)思考题？1.试述药物不良反应的类型及临床意义？2.效能、强度、LD50、ED50、治疗指数的概念和意义。3.简述激动剂、拮抗剂（竞争性和非竞争性）、部分激动剂的概念和特点。Thankyou