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第3讲神经信息的化学传递与成瘾行为的脑科学基础神经信息的化学传递毒瘾行为瘾嗜好神经信息的化学传递神经递质受体细胞内信号转导系统神经递质化学通路•胆碱能：乙酰胆碱•单胺能：多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素•氨基酸：兴奋性和抑制性•肽类：脑啡肽、内啡肽、强啡肽儿茶酚胺合成与代谢神经递质的自感受体逆信使•氧化氮:精氨酸转化为瓜氨酸，并释放出NO高钙条件下0.1—1μM0LNADPH黄素酶•NO,扩散到具有自由钙水平的突触前成分，发生激活GC的生理效应受体与通道蛋白•电压门—离子通道•配体门控受体家族：4至5个亚单元组成，多段跨膜并构成离子通道。•G—蛋白相关的受体家族，7段跨膜4至5个亚单元组成，多段跨膜并构成离子通道配体门控受体细胞内信号转导系统之一细胞内信号转导系统•第二信使(secondmessengers)：包括环—磷酸腺苷(cAMP)等•第三信使(thirdmessengers)：蛋白激酶(proteinkinase)2019/12/20第二信使钙-钙调素的三种作用•激活腺苷酸环化酶–PKA-CREB1•募集分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)•基因表达的抑制作用•PKA与MAPK协同作用于细胞核，不仅激活CREB-1，还移除CREB-2调节睡眠的神经递质MolecularMechanismofLTP毒品•鸦片、吗啡、海洛因•可卡因•精神运动兴奋剂——交感苯类•致幻剂•大麻鸦片、吗啡、海洛因•公元前1500—1000年，古巴比伦就已将鸦片作为镇痛药•7世纪鸦片从波斯传入中国。•本草纲目中已有记载，用其治疗腹泻、痢疾、脱肛等•小儿哭闹不止•顽固性咳嗽吗啡•1806年，德国化学家从鸦片中提取出有效成分吗啡,吗啡作用比鸦片强10倍以上•1832年，又有人从鸦片中提取出另一种生物碱——可待因•。1898年，美国人将吗啡分子上的两个羟基替换成乙酰基，制成了海洛因，比吗啡作用更强鸦片类物质的心理效应•舒适、安逸和飘忽之感，•继而产生满足的心理体验，•随后还可能产生多种神秘的幻觉，•精神兴奋，言语增多，这种状态可持续8～10小时。成瘾后的心理效应•没有思想，没有焦虑的无名欣快状态•白日梦，似乎身临其境那样真实、生动、新奇•空虚、焦虑、恐怖，白日梦也变得十分可怕，还常产生感知觉综合障碍，楼房和各种建筑突然变得非常庞大，走在街上犹如身陷万丈深渊，无限恐怖•心理依赖不是渴求舒适之感，而是为了逃避这种度日如年的可怕境地脑啡肽，内啡肽和强啡肽•脑啡肽是在脑细胞的轴突末梢生成，由91个氨基酸组成的多肽•脑啡肽是在脑细胞的轴突末梢生成，•与痛觉、情绪等生理反应•内啡肽和强啡肽，分布在丘脑，脑边缘系统以及大脑皮层的一些细胞内阿片受体•突触后细胞膜分布特殊受体蛋白分子•与阿片受体的结合，调节人类的情绪、情感、感觉和内脏功能•镇痛作用，•欣快感效应、•多种感觉和感受的整合功能可卡因•可卡叶子中提取出来的生物碱•南美的少数民族就把这种叶子当成宗教仪式中最神圣的物质，放在口中咀嚼成球状含着•1874年，已从可卡叶中提取出白色粉末状的可卡因，成功地用于眼科手术的局部麻醉•1884年，弗洛伊德又将它用于治疗抑郁症和顽固性神经痛的病人•对一切事务都充满了信心，感到自己有足够力量和能力去完成平时无法胜任的工作，可使懦弱变得勇敢，沉静变得口齿伶俐作用快•，静脉注射10～25毫克，2分钟内便产生药效，5分钟药效达高峰并可持续一小时•放入鼻内，15～60分钟内就被鼻粘膜和毛细血管吸收而产生药效，这种作用可持续4～6小时卡因的魔力•在于它可以对脑的突触前和突触后的传递物质均发生促进作用•受体超敏性效应,多巴胺的四种受体，去甲肾上腺素的两种受体和5-羟色胺受体•对脑啡肽和阿片受体，对乙酰胆碱和两类胆碱能受体戒断症状和可卡因性精神病态•可卡因引出欣快，兴奋之后l～4小时会出现疲倦、无力、嗜睡的不适之感，使一些人再也不想使用可卡因。•抑郁绝望的境地•皮肤触幻觉，似乎蛇在身体表面爬行，蚂蚁或臭虫在皮肤上钻进钻出•妄想和刻板性强迫动作精神运动兴奋剂——苯丙胺•1887年，化学家合成了苯丙胺，类似于人类交感神经产生的交感胺•1927年，才肯定它有升高血压，扩张支气管和使中枢神经系统兴奋的作用。•1935年用于治疗发作性睡病•1939年用于治疗肥胖症•1970年，在美国举行的世界举重赛中，查出8名举重优胜者服用了苯丙胺摇头丸等新型毒品•甲基苯丙胺（摇头丸）、哌醋甲酯(利他林)，哌苯甲醇(曼拉醇)•兴奋、愉快的心情，倍感有力新型毒品的作用机理•结构类似交感胺，所以它主要作用于单胺能神经系统，•使神经末梢的单胺神经递质，主要是多巴胺和去甲肾上腺素大量释放，迅速参与神经信息的传递•增强脑能量代谢致幻剂•南美仙人掌毒碱:南美洲的印第安族宗教节日口含仙人掌顶部的小球•销魂状态:周围物体的形状，颜色都格外离奇，时间好像停止不动，对自身的感觉是似我非我•南美仙人掌中提取出有效的致幻物质麦司卡林，其结构类似交感胺•二乙基麦角酰胺(LSD—25)墨西哥蕈素•1958年，从毒蘑中提取出发生致幻作用的化学物质，称之为墨西哥毒蕈素•一种天然吲哚胺•看到上帝在眼前闪现LSD—25是一种合成有机物•1943年4月16日，德国化学家柯夫曼在实验室研究麦角衍生物时，出现了大量幻觉。•LSD—25的致幻作用比麦司卡林高一万多倍，口服l/20000克就能产生麦司卡林相似的幻觉•LSD—25还引起联想障碍、情感障碍，使人处于紧张状态，产生对周围世界的不真实感•模式精神病”大麻•雌株花枝及果穗经干燥而制得的毒品，称马里瓦那(Marijuana)•Hashish是植物大麻分泌的树脂状物经干燥制成•汉朝的华陀名医曾用大麻汤作麻醉药进行外科手术•印度于9世纪已将大麻作为药用，而欧洲17世纪才用大麻止痛或麻醉大麻的有效成分•1964年，才分离出四氢大麻酚，•随后又分离出二氢大麻酚•低剂量(5～7毫克四氢大麻酚)主要产生镇静作用，使人感到舒适安逸、嗜睡,作用部位以隔区，海马及其两者之间的联•高剂量大麻(多于15毫克四氢大麻酚)则以兴奋作用为主,重摄取过程的抑制，单胺能神经系统作用增强成瘾的神经基础•毒品的自我刺激实验•中脑腹侧被盖额叶皮层、伏隔核等•和学习记忆过程以及长时程增强的机制基本相同•药物成瘾回路主要在中脑腹侧被盖——前脑伏隔核通路•一般学习记忆在海马、杏仁核和相应大脑皮层之间形成的回路中实现成瘾的脑功能基础大白鼠成瘾的脑回路成瘾的基本生物学机制•靶神经细胞在脑内的部位不同:海洛因等鸦片类物质首先击中中脑导水管周围灰质;•生物胺类毒品最初的靶神经元，就是脑干内的单胺类神经元•不论哪种毒品引起的分子生物学和细胞学变化(树突上棘突增多)都扩展到隔区的伏隔核成瘾过程分为三个阶段•急性效应期:多巴胺释放-导致细胞内信号转导-刻早基因表达-可塑性变化•过渡期:生物学的适应性反应•成瘾期:长期细胞学改变是成瘾期的特点,渴求药物的动机具有超强的重要性药物渴求的最后通路•前额叶皮层到伏隔核的谷氨酸能投射:•前额叶神经元内的G蛋白信号系统的改变•突触前谷氨酸递质释放的增强•伏隔核突触后蛋白的改变导致树突形态的固化和信号转导特性的巩固。药瘾复发的机制•从前得到药有关的线索、轻度应激状态和又得一次微量药物等,•三个因素之一，都可能在成功戒毒若干年后，一下子导致毒瘾再次发作•最后共同公路激活药瘾复发的机制•动机功能回路的失调和重组:药瘾复发使伏隔核立即增加谷氨酸末稍释放功能,导致前扣带回和眶额皮的功能失调,阳性奖励刺激失效,预报药物可利用性成为压倒一切的先占性动机.•刺激模式相依的三个子回路:线索所激活的;轻度应激;单剂量药启动的子回路•需要多巴胺神经递质的传递:前额叶多巴胺末稍释放增加，使其激活并增加向伏隔核释放谷氨酸前体替代疗法、厌恶疗法和心理疗法•美沙酮作为海洛因的替代物:μ型阿片受体的完全激动剂,药效36小时(海洛因1小时),价格低10倍,只用口服•部分激动剂替代治疗:双重作用,巴普曲肾上肾素（Puprenorphine),•Aripiprazole，是D2受体部分激动济，可用于治疗可卡因、甲丙胺等依赖，目前刚刚着手研究它的作用•受体调节剂Bupropion，其作用在于抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取行为瘾-强迫性重复行为•上网行为、赌博行为、过食行为、购物行为和某些性变态行为•中脑腹侧被盖——前脑伏隔核回路•环境条件因素与遗传因素•因特网瘾涉及多种社会法律问题，包括网络游戏和赌博的过度迷恋，色情和非法暴力毒害等，常导致多种刑事犯罪活动烟、酒、茶的嗜好•Nicotine作用于胆碱类受体•乙醇作用于脑血流和脑代谢•黄素嘌呤作用于脑糖氧化磷酸化吸烟的双重作用•轻吸快吐:尼古丁进入脑内，首先作用于胆碱能的烟碱样受体，提高它们的活性，从而增强了神经冲动的传递功能。•深吸闷在口中:进入脑内的尼古丁增多，使乙酰胆碱受体大量减少，抑制了神经冲动的传递。•吸烟:6-7秒肺循环;吃烟10-20分钟,胃液中和一部分戒烟•利用尼古丁替代吸烟，•尼古丁假牙床，•尼古丁香糖，•鼻腔喷剂或吸入剂等•用varenicline戒烟，服药1周后，1mg/1次，每日2次，就会发现对烟的依赖和戒断症状都明显减轻•受体调节剂:Bupropion,Nortriptyline饮酒•脑血管舒张，脑血流增加，脑代谢加快，有助于消除疲劳。•随脑代谢加快，脑信息加工进行得十分顺利，神经递质和受体等各种角色都活跃起来。所以适当饮酒的人头脑清晰、思路敏捷、言谈爽快•饮酒量过大或饮酒时间太长，酒后会出现相反的生理效应，抑制脑葡萄糖的吸收和利用，能量代谢全面降低，脑信息加工变慢，使脑处于抑制状态危害•脑萎缩发生率49％•中毒肝硬化发生率为19％•酒精中毒性精神病-柯萨可夫遗忘症戒酒•1948年美国药监局批准的戒酒药Disulfiram乙醛脱羟酶抑制剂，使饮入的酒代谢中断，停留在乙醛阶段上，导致恶心、呕吐、头痛、眩晕等•1994年12月美国药监局批准了第二个戒酒药物，是口服的naltrexone•2004年第三个戒酒药得到公认，Acamprosate是NMDA型谷氨酸受体部分激动剂茶和咖啡•茶叶、咖啡和可可的有效成份是黄嘌呤类物质，只不过它们分子结构稍有不同•1920年化学家从咖啡中提取出有效成份咖啡因，其化学结构是三甲基二氧嘌呤•茶碱，其化学结构是二甲基二氧嘌呤•可可碱，其化学结构也是二甲基二氧嘌呤•二氧嘌呤-黄素辅酶的类似物吸收与代谢•饮茶或咖啡后30-60分钟，血液内的咖啡因达高峰，它对中枢神经系统的兴奋作用在饮茶后可持续2-3小时。•三小时后咖啡因在血内的含量减半，其中90%分解代谢后经尿或汗排除体外，•10%血汇中的咖啡因不分解直接经尿排除体外