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-1-《化学药物与健康》教案第四章循环系统药物(共2课时)2008.3.15.星期六第1、2节地点：综合楼308本章第1次讲授课方式方法与手段根据教学内容和目的设计的教学方式（如讲授、实验、讨论等）、教学方法、辅助手段（教具及多媒体辅助教学手段）、师生互动等。案例：以板书讲授为主，利用多媒体展示教学内容和纲目（知识框架）、定义、概念，图、表以及课堂练习题，适当进行课堂讨论与训练。授课题目第四章循环系统药物学时数：2教学目的与要求1．熟悉作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制。2．熟悉各类心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途。3．掌握常用的心血管系统药物作用特点。4．熟悉利尿药的种类及典型药物。5．了解调血脂药的种类及典型药物。6．了解重点药物的合成路线。教学重点作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途；心血管系统药物作用特点；利尿药教学难点作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途-2-化学化工学院理论课教案教学基本内容按照药物的作用特点进行分类，可将心血管药物分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等五种类型。按作用靶点分类可将其分为作用于离子通道的药物、作用于受体和有关递质的药物以及酶抑制剂等。第一节强心药心力衰竭是指心脏功能明显受损，不能正常泵出足够的血量以适应全身各器官代谢的需要；引起血液在体内淤积。随着年龄的增长人们的心脏衰老心肌萎缩是不可避免的，主要表现是心肌收缩力减弱排血量减少；心脏储备功能下降，血管硬化使动脉压增高。中老人的高血压性心脏病，冠心病和心肌病等都能引起心力衰竭。心力衰竭的主要临床表现如下：1-左心衰竭：主要是由于肺瘀血和肺水肿所致，故呼吸困难是左心衰竭的主要症状；另一个主要症状是咳嗽，卧位出现或加重；坐位减轻或消失。2-右心衰竭：主要是由于体循环瘀血所致，主要症状是上腹胀满压痛，食欲不振恶心，浮肿尿少亦可出现胸水腹水。心力衰竭的诱发因素：1-呼吸道急性感染，它可增加心脏负担；缺氧是引起心力衰竭的重要因素。2-心律失常可使心脏排血量下降，进一步加重心力衰竭或诱发心力衰竭。3-情绪波动或不适当的体力劳动，会使心脏负荷增加；心肌耗氧量过大从而诱发心力衰竭。4-使用降低心肌收缩力的药物也会诱发心力衰竭。5-静脉输液速度过快或输液量过多，也会诱发心力衰竭。注意原则：1-适当休息和充分的睡眠以减轻心脏的负担，使心脏获得休整的机会以利康复；呼吸困难者可高枕卧位或半卧位以减轻肺瘀血和减少回心血量。2-心力衰竭的病人由于缺氧，消化能力减退；宜采用量少多餐的低盐的饮食，避免食用油炸类等不易消化的食品。不宜饮酒。3-血管扩张剂以扩张小动脉，使心搏出量有所增加以此来改善心功能。应在医生指导下使用各类血管扩张剂，一般应从小剂量开始逐渐达到一个合适的剂量；使用时应注意血压反应。4-心力衰竭的主要问题是心肌收缩力降低，可在医生指导下使用增强心肌收缩力的一类药物。5-积极治疗心力衰竭的原发病与诱发因素，在中老年人中引起心力衰竭的最常见疾病是冠心病，高血压，心肌病等；积极治疗可以预防或减少并发症的发生，应加以重视。强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。一、强心苷类强心苷存在于许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有洋地黄毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此类药物小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强，但是大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。-3-强心苷类药物的构效关系1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。2．强心苷类属于,-ATP酶抑制剂。强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，同时甾环上的5β-H、3β-羟基与酶的结合是必要的。3．C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征，由于来源不同内酯环的结构有所差异，一般植物来源的为五元环的α,β-不饱和内酯（卡烯内酯，Cardenolide），动物来源的为含两个双键的六元环（蟾二烯羟酸内酯，Bufadienolide）。C17位上的内酯环应取β构型。4．强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，虽然糖苷基部分不具有强心作用，但可影响配糖基的药代动力学性质。心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。二、磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesteraseinhibitors,PDEI）磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)的抑制能使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。氨力农(Amrinone)是第一个用于临床的磷酸二酯酶抑制剂，但其副作用较多。米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4′-双吡啶]-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。三、钙敏化剂（Calciumsensitizers）钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。-4-四、β受体激动剂多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏β1受体激动剂。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。第二节抗心绞痛药胸痛是一种常见的主观症状，许多疾病和因素均可引起胸痛，胸痛者不一定都患有冠心病、心绞痛。心绞痛是心肌暂时性缺血引起的一种临床综合征，其典型表现主要包括五个方面：（1）诱因：主要有自发性或劳力性，劳力性心绞痛多与用力、疲劳、激动、饱餐有关。（2）部位及放射：主要位于胸骨后或心前区，一般疼痛可放射到咽、臂部，左臂尺侧多见。有的可放射到上腹部，少数报告有放射到大腿侧。发作时病人常因疼痛逐渐加重而不敢继续活动。（3）性质：可为胸骨后压榨感、紧缩感、烧灼感或窒息感一般针刺样、刀割样或触电样疼不像心绞痛。（4）持续时间：心绞痛一般很少超过15分钟，如超过30分钟应考虑急性心肌梗塞的可能。（5）缓解方式：去除诱因、休息或含硝酸甘油后3分钟之内即可缓解。心绞痛发作的部位及疼痛性质常不典型，所以易与其它病症相混淆。如有的心绞痛发作不在心前区，而是在颈、牙床、咽喉、背、肩、臂或腹部等处。也有的病人心绞痛可表现为臂和腕部麻木、沉重等不适感。另由于胸痛部位主要取决于痛觉神经的分布，因而任何刺激，如缺氧、炎症、肌张力增加、癌肿浸润、组织坏死以及物理化学因素等，均可引起胸痛。一般来讲，针刺样锐痛，特别是出现在左乳房下区者，往往非心绞痛表现。胸部持续性憋闷，深吸气后症状可减轻，含硝酸甘油无效，往往多见于心脏神经官能症。极短促的疼痛也很少是由心肌缺血引起。此外，心绞痛也并非冠心病所特有，主动脉瓣狭窄或关闭不全、贫血、特发性肥厚性主动脉瓣瓣下狭窄、心肌炎等疾病均可有之。且冠状动脉疾病也并不仅限于冠状动脉粥样硬化，遗传与先天性畸形、外伤和胶原病以及其它血管炎症性疾病，均可引起冠状动脉病变。抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和β-受体阻断剂等类型。一、硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类是最早用于临床的抗心绞痛药物。亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。目前用于临床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(PentaerythritylTetranitrate)、硝酸异山梨酯（IsosorbideDinitrate）、单硝酸异山梨酯（IsosorbideMononitrate）等。硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NOdonorsdrugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑-5-肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。硝酸异山梨酯又名消心痛，化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。二、钙拮抗剂（Calciumantagonists）钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。钙拮抗剂按化学结构分类可以分为二氢吡啶类（Dihydropydines,DHP）、芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）、苯并硫氮杂类(benzothiazepinederivatives)等.（一）二氢吡啶类二氢吡啶类为特异性高、作用强的一类钙拮抗剂。常用的药物例如：硝苯地平（Nifedipine）为第一代钙拮抗剂；第二代钙拮抗剂扩张冠状动脉作用更强，作用维持时间长，例如尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。1．硝苯地平（Nifedipine）化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯性质：硝苯地平为黄色结晶性粉末。遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。因此在生产、贮存过程中应注意避光。用途：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。2．尼卡地平(Nicardipine)尼卡地平以其盐酸盐供药用。作用与硝苯地平相似，用于各种缺血性脑血管疾病；心绞痛；高血压的治疗。3．尼群地平(Nitrendipine)化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯-6-性质：尼群地平为黄色结晶或结晶性粉末，遇光易变质。用途：尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。临床用于治疗冠心病、高血压等。4．氨氯地平(Amlodipine)氨氯地平作用与硝苯地平相似，但是对血管的选择性更强，临床用于心绞痛；高血压的治疗。5．二氢吡啶类构效关系：分子中二氢吡啶环和3,5位上的羧酸酯基是活性所必需的，4位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的。（二）芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）维拉帕米(Verapamil)化学名：5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈又名：异搏定，戊脉安。以其盐酸盐供药用。为钙拮抗剂。临床用于心律失常及抗心绞痛。（三）苯并硫氮杂卓类(benzothiazepinederivatives)地尔硫卓（Diltiazem）化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮地尔硫分子中有两个手性碳原子，在四个立体异构体中cis-d-异构体活性最大。地尔硫为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。二、β-受体阻断剂：例如普萘洛尔等。第三节抗心律失常药心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。正常的心脏激动起源于心脏的窦房结，窦房结是心脏起搏的最高“司令部”。由“司令部”发出-7-