开题报告

2019/12/201天津医科大学专业学位研究生课题研究开题报告姓名龙丹学号2012602847专业全科医学导师王林培养单位天津医科大学第二附属医院22一：课题名称天津市多中心慢性心衰病例中地高辛应用情况的调查分析Theinvestigationofhospitalizedpatientswithchronicheartfailuretakingdigoxininmulti-centerhospitalinTianjin33二：研究背景心力衰竭是各种心血管疾病进展的终末阶段，随着对心血管疾病治疗方法的改进和人口寿命的延长，心力衰竭的发生率逐年增加，已成为重大的公共卫生问题。1.心力衰竭严重危害群众身体健康。2.最终进展成心力衰竭会造成较高的致死率和致残率，是患者健康的沉重负担，是老年患者的重要威胁疾病.3.临床医师应如何选择合理的强心药物更好的保护患者4.地高辛作为常用强心苷类药物，其作用机制和作用效果愈发受到关注。4455我国目前心衰流行病学情况•我国成年人心衰的患病率为0.9%,其中男性为0.7%,女性为1.0%,我国心衰的患病率低于西方国家。但是按这个患病率计算,我国目前35~74岁成年人中仍约有400万心衰患者,这是一个不容忽视的问题。•女性心衰的患病率高于男性,而西方国家的心衰患病率的报道一般为男性高于女性,造成这种差异的原因,可能和心衰的病因谱差异有关。•并且随着年龄增高,心衰的患病率显著上升，在45~94岁年龄段,年龄每增加10岁,心衰的发病率约翻一番。•我国心衰的患病率是北方高于南方1倍以上,城市稍高于农村。城市人群心衰患病率为1.1%,农村人群心衰患病率为0.8%,城市人群心衰患病率高于农村,但尚未达到统计学显著性。66世界目前心衰流行病学情况•年龄≥40岁的美国人终生发生HF的风险为20％。•人群中心衰的患病率约为1.5%~2.0%,而65岁以上人群可达6%~10%。在过去40年中,由于心衰导致的死亡增加了6倍。•在美国过去几十年中HF的发病率仍然是稳定的，每年新诊断HF650000例。HF的发病率随着年龄而升高，从65-69岁的约20/1000人到85岁80/1000人。•在美国约510万人临床上表现为HF，且患病率持续升高。在享受医保的人群中，每1000人中的HF患病率从1994年的90例上升到2003年的121例。HFrEF和HFpEF各约占总体HF负担的半数。•到2050年，1/5的美国人将65岁。因为HF患病率在这个年龄组中是最高的，有HF的美国人的数量预期将来会显著增多。•HF流行病学的差异已经被认识，黑人有最高的HF风险。白人妇女中是最低的。77打响对抗心力衰竭战争刻不容缓•我国心衰的发病呈明显升高趋势。•近些年来，慢性心力衰竭的诊疗随着人口的老龄化及其对于急性心梗更为有效的早期干预使更多的患者得到存活而不断升高。•心力衰竭预后情况恶劣，5年存活率与恶性肿瘤相仿，约有50％的患者在5年内死亡，A、B、C和D阶段HFrEF生存率分别为97%、96%、75%和20%。•入院后30天死亡率从1993年的12.6%降到了2005年的10.8%；然而这是由于住院死亡率降低所致。在同一时间段，出院后死亡率实际上从4.3%升高到6.4%，观察到的这种HF生存率短暂趋势主要限于EF降低的患者，而在EF保留的患者中没有见到。88打赢战争意义重大•在美国，每年在1百万人的住院患者中，HF是主要的诊断。因HF住院的患者存在全因再住院的风险，1月内再住院率为25%。在2010年，医师诊室就诊花费10.8亿美元。在美国每年HF总费用超过400亿美元，其中住院费用占总费用的一半以上。•随着慢性充血性心力衰竭的发病率日益提高，死亡率仍然居高不下，已成为我们面对新世纪心血管疾病治疗所遇到的重大挑战之一。99百年老药——地高辛•地高辛于1998年经美国食品和药物管理局(FDA)批准引入CHF临床治疗并在之后的指南中被明确推荐。•地高辛作为CHF治疗药物具有不降低血压、不影响肾功能及电解质、易于联合用药、经济廉价等特质，其在治疗CHF方面的应用可追溯到几个世纪之前。•强大的证据支持地高辛在有症状的CHF治疗中的积极作用。1010百年老药——地高辛•地高辛对总死亡率的影响为中性。•它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险。•地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况，在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险。•地高辛是中速口服制剂，服用后经小肠吸收,2-3h血清浓度达高峰,4-8h获得最大效应,85%由肾脏排出,半衰期为36h。连续口服相同剂量经7天后,血清浓度可达稳态。•做为一种可长期应用的具有显著经济效益和社会效益的药物，地高辛在价格低廉和应用方便上的优势无疑是巨大的。1111三：研究现状、发展趋势AddYourTextAddYourTextAddYourTextAddYourTextCONSENSUS等PROVED，RADIANCE等DIG，AFFIRM等最新中外指南1997-2013年1993-1997年1987年1212CONSENSUS实验——开启心衰治疗新纪元•开启针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗—生物学治疗的新纪元•1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床实验CONSENSUS，不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验，成功地降低了心衰的死亡率27%，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础。90年代中、后期，在ACE抑制剂基础上加用β受体阻滞剂又进一步使心衰死亡率降低34%-35%。由于分子生物学的发展，已基本明确心衰发生、发展的分子基础是心肌重构，而神经内分泌抑制剂治疗可延缓或逆转心肌重构。因此，针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗心力衰竭不能不认为是一重大的突破性的进展，使心力衰竭跨人了生物学治疗的新纪元。1313•该试验在今天看来是一个非常小的试验。127名患者被随机分配接受依那普利2.5-40mg/日的治疗，126名患者则接受相应的安慰剂治疗。该试验中的患者都具有高危因素，为晚期心衰和心功能纽约心脏协会（NYHA）分级为IV级。在平均随访的6个月中，安慰剂组的死亡率为44%，而依那普利组则为26%，相对危险度降低了40%，这完全得益于心衰进展过程中死亡的减少。•或许该试验的获益幅度让人很意外，但是安慰剂组中的病死率确实反映了当时所观察到的患者的情况。重要的一点是，ACEI在治疗心衰的试验中得到的一致结论是病情最严重的患者在干预中有最大的相对获益。1414•CONSENSUS是两个具有里程碑意义的试验之一，它被证实有慢性心衰症状的患者使用依那普利可以获益。另一个试验是左心功能不全的研究（SOLVD），该试验招募的患者心衰症状多不明显，大多数心功能为NYHAII至III级。这些试验中所看到的绝对和相对危险度的降低，与需要达到预期治疗效果的病人的数量是一致的。我们在这些研究结果的基础上，立足于ACEI在慢性心衰中的使用。一些较小的随机试验也报道了ACEI可以提高生存率，降低住院率，提高生活质量和运动能力，这些都支持了以上的观察结果。1515•迄今为止，已有大量临床试验的实证表明，神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率、病残率，并能改善和逆转心肌重塑。其中，主要是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂。临床试验亦表明，神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用。例如：单独应用ACEI的相对死亡危险性下降24%；而合并应用β受体阻滞剂可进一步下降至36%。SOLVED实验中，合用或不合用β受体阻滞剂组，心力衰歇住院的相对危险性分别下降60%和30%。RALES试验，合用或不用β受体阻滞剂组，死亡的相对危险性分别下降58%和27%。1616•近年来有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败。包括：ACEI+中性内肽酶抑制剂（NEPI）、内皮素受体拮抗剂、TNF-a拮抗剂。由此，提出了一个新问题，就是：神经内分泌的不协调（neuroendocrinedysharmony）•1.OVERTURE试验•2.ENABLE试验•3.EARTH试验•4.应用TNF-a拮抗剂etanercept的RENAISSANCE，RECOVER和RENEWAAL试验，infliximab的ATTACH试验。1717PROVED和RADIANCE试验•PROVED研究是为期12周的安慰剂对照地高辛撤药试验。研究对象为心室收缩功能降低的具有稳定心力衰竭症状的窦律患者。经过地高辛及利尿剂联合治疗，中断应用地高辛的患者（42例）较持续应用地高辛的患者（46例）心力衰竭加倍恶化，活动耐力，体重及左室射血分数普降，验证地高辛在轻至重度慢性充血性HF患者中的有效性。•有关地高辛应用于HF的另一项试验RADIANCE研究亦为随机安慰剂对照试验，旨在分析对于接受标准治疗（地高辛、ACEI抑制剂、利尿剂），LVEF＜0.35的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级HF患者，中断地高辛治疗后的危险性。研究共纳入178例符合上述条件的患者，随机分为地高辛组（85例）和安慰剂组（93例），治疗12周。结果表明，中断地高辛治疗后，HF恶化的发生率显著升高，LVEF下降，生活质量和运动耐量明显降低。提示对于同时接受地高辛、ACEI抑制剂和利尿剂治疗的HF患者，中断地高辛将使该部分患者心室收缩功能恶化的风险大幅增加，间接证实了地高辛在HF患者中的有效性。•1818•对PROVED和RADIANCE研究的进一步分析表明，稳定的HF患者应用地高辛治疗每年可节约医疗费用4亿6百万美元。接受地高辛治疗的患者踏车次数不变，而不服用地高辛的患者踏车次数明显减少。多因素回归分析提示，在调整了LVEF、心胸比、年龄、HF积分和使用ACEI抑制剂等多个因素后，持续接受地高辛治疗的3个亚组中，患者因HF恶化导致死亡的危险均显著降低。安慰剂组HF恶化的发生率为30%，而服用地高辛的3个亚组分别为6%、9%和12%。血清地高辛的浓度水平与LVEF变化、踏车次数以及HF恶化无关。1919•虽然几项大规模前瞻性临床随机对照试验已经证实了地高辛应用在CHF同时不合并AF患者中的受益。然而，根据此类研究中规模最大的DIG研究成果，在严格控制地高辛血药浓度的前提下，地高辛对死亡率的影响呈现出中立，而在发病率方面则有所提高。2020DIG实验•DIG试验是有关洋地黄应用最大的随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估地高辛长期服用对HF患者死亡率和病死率的影响。主试验中共纳入6800例LVEF≤0.45的HF患者，随机分为地高辛组和安慰剂组，前者接受地高辛、利尿剂、ACEI治疗，后者接受安慰剂、利尿剂和ACEI治疗，地高辛平均剂量为0.25mg/d，平均随访时间37个月。•地高辛不减少总死亡率，虽然地高辛组患者CHF所致死亡表现出下降趋势，但被地高辛附加的包括心律失常在内的额外死亡风险抵消。•可明显减少总住院率和因HF恶化而导致的住院率，提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。2121•DIG研究的新近后续研究显示，地高辛联合利尿剂及ACEI治疗可显著降低CHF患者1年期死亡率及住院日。•而且一项07年基于RIKS--HIA的前瞻性研究中表示对于CHF患者地高辛未表现出明确的额外风险，长期应用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的独立危险因子。•地高辛仅在血药浓度低的窦性心律患者中受益，认为具有CHF或者左室射血分数低于45%的男性患者优化后的血清地高辛浓度应介于0.5～0.8μg/L。2222AFFIRM实验•厉时长达6年，先后入选了4060例AF患者，被美国心脏学会列为2002年10项主要科研成果的AFFIRM研究，否定了节律控制的优势，甚至有些后续报道节律控制组患者病死率较室率控制组似有增加趋势。•Whitbeck等在校正了各种可能和死亡率潜在相关的临床状况和合并症后，地高辛与AF患者全因死亡率的升高存在相关性，且与患者性别、是否合并CHF无关。其中应用地高辛治疗AF患者全因死亡率、心血管病死亡率及