第六讲中药质量标准的研究和制订

第六讲中药质量标准的研究和制订质量标准是新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量可控性和重现性。1中药材质量标准1.1质量标准包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：1.1.1名称、汉语拼音、药材拉丁名按中药命名原则要求制定。1.1.2来源来源包括原植(动)物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石或岩石名、主要成分及产地加工。1.1.3性状系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范、描述应确切。1.1.4鉴别选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别(组织切片、粉末或表面制片、显微化学)、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。1.1.5检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。1.1.6浸出物测定可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限(幅)度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。1.1.7含量测定应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限(幅)度指标应根据实测数据制订。在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定方法或生物测定等其它方法。1.1.8炮制根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。1.1.9性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项,根据该药材研究结果制订。1.1.10有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》(现行版)。1.2起草说明目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释,又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：1.2.1名称、汉语拼音、拉丁名阐明确定该名称的理由与依据。1.2.2来源(1)有关该药材的原植(动、矿)物鉴定详细资料，以及原植(动)物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。(2)确定该药用部位的理由及试验研究资料。(3)确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。1.2.3性状说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。1.2.4鉴别应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片(注明扩大倍数)、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱(原图复印件)及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药(中药)申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。1.2.5检查说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。1.2.6浸出物测定说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据(至少应有10批样品20个数据)。1.2.7含量测定根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱(包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等)；阐明确定该含量限(幅)度的意义及依据(至少应有10批样品20个数据)。含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药(中药材)申报资料项目”第6号药学资料。1.2.8炮制说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。1.2.9性味与归经、功能与主治应符合“新药(中药材)申报资料项目”20号临床资料的要求。2中药制剂质量标准中药制剂质量标准必须在处方固定和原料(净药材、饮片、提取物)质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。2.1原料(药材)及辅料的质量标准处方中的组分应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。2.2制剂的质量标准2.2.1名称、汉语拼音按中药命名原则的要求制订。2.2.2处方处方应列出全部药味和用量(以g或mL为单位)，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。2.2.3制法中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程(包括辅料用量等)，列出关键工艺的技术条件及要求。2.2.4性状系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。2.2.5鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。2.2.6检查参照《中国药典》(现行版)附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。2.2.7浸出物测定根据剂型的需要，参照《中国药典》(现行版)附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。2.2.8含量测定(1)应首选处方中的君药(主药)、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成分或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定总类成分的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。(2)含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。(3)含量(幅度)指标，应根据实测数据(临床用样品至少有3批、6个数据，生产用样品，至少有10批、20个数据)制订。含量限定一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限(幅)度。毒性成分的含量必须规定幅度。(4)含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。(5)在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定或相应的图谱测定法等其它方法。2.2.9功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。2.2.10规格应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。2.2.11有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》(现行版)。2.3起草说明2.3.1名称、汉语拼音按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。2.3.2处方除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。2.3.3制法生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。2.3.4性状叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。2.3.5鉴别可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。鉴别方法的依据，试验条件的选定(如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等)。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片(注明扩大倍数)，薄层色谱照片。色谱法的色谱图(包括阴性对照图谱原图复印件)。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所利用对照品及对照药材，应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。2.3.6检查药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。2.3.7浸出物测定说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限(幅)度的依据和试验数据。2.3.8含量测定说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱(包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等)；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3%以下。阐明确定该含量限(幅)度的意义及依据(至少应有10批样品20个数据)。对照品应符合“质量标准用对照品研究技术要求”。对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中以便审查。2.3.9功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。3中药新药质量稳定性研究3.1药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药在申请临床试验时需报送初步稳定试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。3.2初步稳定性试验应以在临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于37～40℃和相对湿度75%保存，每月考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试验数据为准。考核项目，可根据该药品的质量标准(草案)，结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。3.3稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。3.4新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察,试验要求见“中药新药稳定性试验要求”。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。3.5稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“-”号或“符合规定”表示。3.6申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，确定有效期。中药新药稳定性试验要求除另有规定外按下列要求进行稳定性试验4中药新药质量标准用对照品研究质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载者可直接按类别采用。并应注明所用对照品标示的中英文名称、批号、类别、纯度，其它来源的品种则应按以下要求提供资料。4.1化学对照品4.1.1对照品的来源由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位。化学合成品注明供应来源。4.1.2确证验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素分析、溶点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。4.1.3纯度化学对照品的纯度应进行检查。鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常规点样量的10倍量，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。含量测定用对照品，