第十一章弥漫性肺间质

1第十一章弥漫性肺间质疾病第一节概述弥漫性间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD)是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组疾病群。病变可波及细支气管。由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低,导致肺容量减少和限制性通气障碍。此外,细支气管炎变以及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散能力降低,最终发生低氧血症和呼吸衰竭。本组疾病有以下临床特点:①活动后呼吸困难;②X线胸片可见双肺弥漫性阴影;③肺功能表现为限制性通气功能障碍、弥散功能降低和肺泡──动脉血氧分压差(A-aDO2)增大;④组织学显示不同程度的纤维化和炎变伴或不伴肺实质肉芽肿或继发性血管病变。【病因和发病机制】一、病因及分类引起ILD的病因很多,可达180种以上。由于其异质性,迄今缺乏理想的分类方法,一般按已知病因和未明病因分为两大类,见表2-11-1。表2-11-1弥漫性间质性肺疾病的主要病因机不可失━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━已明病因未明病因───────────────────────────────────(以下主要表现为肺泡炎、间质性改变和纤维化)石棉特发性肺纤维化烟尘、有害气体胶原血管病药物(抗生素)和化疗药系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性放射线脊柱炎、系统性硬化症、干燥综合征,多发吸入性肺炎性肌炎和皮肌炎急性呼吸窘迫综合征后肺泡出血综合征Goodpasture综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症肺泡蛋白沉积症嗜酸细胞性肺炎淋巴管平滑肌瘤病淀粉样变遗传性疾病结节性硬化症、神经纤维瘤病、Niemann-pick病(类脂组织细胞增多症)Gaucher病(角苷脂贮积病)Hermansky-pudlak综合征胃肠及肝脏病Crohn病、原发性胆管硬化症、慢性活动2性肝炎、溃疡性结肠炎、脏器移植(以下表现为肺泡炎、间质性病变和纤维化伴有肉芽肿)外源性过敏性肺泡炎(有机粉尘)铍肺、矽肺(无机粉尘)结节病朗罕氏细胞肉芽肿病(嗜酸细胞肉芽肿)肉芽肿性血管炎Wegener's肉芽肿、churg-strauss综合征、类淋巴瘤样肉芽肿支气管中心性肉芽肿病━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━近年来,在上述分类的基础上,有学者将弥漫性肺间质病从临床角度按不同病因分成六大类别,即:①特发性肺纤维化;②胶原血管/结缔组织病和肺-肾综合征;③肉芽肿性疾病;④吸入性病因;⑤遗传性病因;⑥特殊病因。该分类法逐渐被临床医生接受。二、发病机制ILD的发病机制目前尚不十分清楚。随着细胞生物学和分子生物学技术的进展,越来越认识到细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在决定肺泡炎和纤维化的结果上起重要作用。虽然引起弥漫性肺间质病的病因不同,但其发病都从肺泡炎开始,以纤维化告终。目前认为其主要过程如下:①在不同病因的作用下首先表现为肺泡上皮和血管内皮损伤及血液中蛋白成分漏出,形成肺泡炎的初始阶段;②病变进一步发展使炎症细胞、免疫效应细胞进入肺内并释放介质;③在前述细胞及其释放介质的作用下,成纤维细胞活化、增殖及产生胶原和细胞外基质,形成纤维化。研究表明,ILD早期Ⅰ型肺泡上皮细胞受损或丧失、Ⅱ型肺泡细胞增生、血管内皮细胞受损,肺泡内可有各种炎症细胞浸润。损伤后活化的Ⅰ型上皮细胞增加转化生长因子(TGF-β)的分泌,以趋化单核/巨噬细胞。肺血管内皮细胞受损并产生舒血管物质,使血管通透性增加,肺循环中凝血酶、纤维连结素(FN)、血小板衍生生长因子(PDGF)及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等活性物质不断进入肺内。在肺泡炎阶段,各种炎症和免疫效应细胞与细胞因子网络间产生复杂的相互作用,最终通过刺激成纤维细胞增殖并产生胶原导致肺纤维化。不同疾病的发病机制也有差异。在特发性肺纤维化,活化的巨噬细胞释放出中性粒细胞趋化因子,吸引中性粒细胞至下呼吸道,引起以中性粒细胞增加为主的肺泡炎。属于中性粒细胞肺泡炎的疾病还有家族性肺纤维化、胶原血管病伴肺间质纤维化、石棉肺等。在结节病,活化的巨噬细胞主要通过释放白介素1从外周血将辅助T淋巴细胞趋化入肺内并活化增殖,形成淋巴细胞性肺泡炎。属于本类的还有外源性过敏性肺泡炎、铍肺等。在肺泡炎阶段或肺纤维化早期主要以Ⅲ型胶原增加为3主,如能除去病因、接受治疗,其病变可能逆转;随后病变转为慢性,以Ⅰ型胶原沉积为主,导致不可逆转的肺纤维化。如病变进行性加重,间质内胶原组织紊乱,镜检可见大量纤维组织增生,肺泡隔破坏,形成囊性纤维化,甚至进一步肺泡结构完全损害,形成广泛无功能的蜂窝肺。【诊断】一、临床表现不同病因引起的ILD其发病年龄不同,儿童和老人均可患此病。最突出的症状是进行性气短和干咳,部分患者有不同程度的乏力、食欲不振、体重减轻和关节痛等临床表现。在疾病早期,体检可无阳性所见。随着病情进展,患者表现为呼吸急促,部分患者可见杵状指(趾)。常可在双肺于吸气时听到velcro音。晚期,主要发展为以低氧为主的呼吸衰竭。二、胸部影像学是诊断ILD重要的手段。早期肺泡炎在X线胸片呈磨玻璃样阴影;病变进一步发展,双肺显示弥漫性斑点结节状、网状或网状结节状阴影,严重者出现蜂窝肺。部分患者肺容积缩小。HRCT对早期肺纤维化及蜂窝肺有很大的诊断价值。三、呼吸功能检查表现为限制性通气功能障碍,如肺活量和肺总量减低,残气量随病情进展而减低。肺顺应性差,弥散功能降低。中晚期出现通气与血流比例失调,因而出现低氧血症,并引起代偿性过度通气导致低碳酸血症。四、支气管肺泡灌洗应用纤维支气管镜对右肺中叶或左肺舌叶用生理盐水进行局部灌洗,收集回收液并对其中细胞成分及有关物质进行分析,为肺疾病的诊断、鉴别诊断和治疗提供有价值的参考资料。非吸烟健康者支气管肺泡灌洗液细胞总数为5-10×106个/ml,其中肺泡巨噬细胞占85%-90%,淋巴细胞占10%-15%,中性和嗜酸粒细胞仅占1%以下。ILD患者的效应细胞总数可达正常的2-3倍,细胞类型比例因病而异。表现为中性粒细胞增多的主要疾病有特发性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等;表现为淋巴细胞增多的主要疾病有结节病、过敏性肺泡炎、慢性铍肺等。灌洗液呈牛乳样外观提示肺泡蛋白沉着症。此外,瘤细胞、白血病细胞、卡氏肺囊孢子虫、含铁血黄素吞噬细胞的检查对ILD的病因诊断和鉴别诊断很有价值。五、血液检查对间质性肺疾病的诊断价值有限。但血清血管紧张素转换酶检查对结节病诊断,血清抗原沉淀抗体检查对外源性过敏性肺泡炎的诊断意义较大。六、肺活检主要有用纤维支气管镜进行经支气管肺活检和电视胸腔镜肺活检或局部开胸、在直视下有选择地摘取较大的肺组织等取材方法,对组织标本进行病理检查以明确诊断。通过对患者进行上述前三项检查,基本可诊断是否患有弥漫性间质性肺病;进行后三项或更多的检查,目的是明确病因。4第二节特发性肺纤维化特发性肺纤维化(IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF),是原因不明的慢性肺间质病中较为常见的代表性疾病。欧洲学者称其为隐原性致纤维化性肺泡炎(Cryptogenicfibrosingalveolitis,CFA)。本病临床上多表现为进行性呼吸困难伴有刺激性干咳,双肺闻及velcro音,常有杵状指(趾),胸部X线示双肺弥漫性网状阴影,肺功能为限制性通气障碍。病情一般进行性发展,最终因呼吸衰竭导致死亡。【病因和发病机制】IPF的直接致病因子尚不清楚。迄今已有一些关于家族性肺纤维化的报告,因此遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病的发病有关,尤其是第14对染色体上的特异基因可能是IPF的高危因素。此外,病毒感染或某些有毒物质是否与本病的发病有关,尚需进一步的研究。IPF的发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复(纤维化)三个环节,而慢性炎症则是基本的病理基础。在不明病因的作用下,首先被激活的是肺泡巨噬细胞。被激活的肺泡巨噬细胞可释放中性粒细胞趋化因子和许多间质细胞的生长因子、纤维连结素、损伤上皮细胞的毒性氧化物等。巨噬细胞的上述介质可趋化中性粒细胞至肺泡并破坏肺泡壁,在肺泡炎的形成中起关键作用。同时,局部淋巴结在识别病因抗原后使特异性淋巴细胞发生克隆性增生,增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏,启动特异性免疫反应。疾病的早期,肺泡内常见淋巴细胞增高;重症进展期中性粒细胞明显增加。大量募集至肺泡的各种炎症细胞引起肺泡免疫性炎症反应和炎症细胞释放的毒性氧化物、蛋白酶类、细胞粘附分子及细胞毒等造成广泛的肺损伤。在肺损伤的同时,复杂的修复和纤维化过程也在进行。在肺泡巨噬细胞等细胞释放生成因子的作用下,合成Ⅰ型胶原的成纤维细胞异常增殖和活化并随病程进展而持续。病程早期Ⅲ期胶原含量增加,此后Ⅰ型胶原含量增高,使Ⅲ型/Ⅰ型比值逐渐降低,胶原代谢失常。大量Ⅰ型胶原的沉积,使肺纤维化不断进展,伴有平滑肌细胞的增殖,肺内血管也被累及。正常的肺泡毁损,形成大片瘢痕组织,最终形成蜂窝肺。【病理】传统的IPF病理分类由liebow提出,即:普通型间质性肺炎(UIP),脱屑型间质性肺炎(DIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BIP或BOOP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)和巨细胞型间质性肺炎(GIP)。但现已明确,LIP代表了一种与免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病,GIP是吸入重金属尘肺的表现,二者均不属“特发性”,而BIP主要表现为肺泡腔内5而并非间质病变,因此,1998年由Katzenstein和Myers提出新的病理分类,即UIP、DIP/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP,Hamman-Rich病)和非特异性间质性肺炎(NSIP)四亚组。2000年,美国胸科学会和欧洲呼吸学会组织专家委员会,对IPF达成新共识。认为IPF病理所见应符合UIP,其他亚组不属于IPF,应与UIP区别开来(见表2-11-2)。表2-11-2UIP、DIP、AIP和NSIP的病理特征━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━病理特点UIPDIP/RBILDAIPNSIP──────────────────────────────────时相分布多变一致一致一致间质炎症少少少突出胶原沉积有,灶状多变,弥漫(DIP)无多变,弥漫性灶状,轻微(RBILD)成纤维细胞增殖灶明显无弥漫性偶见,弥漫或罕见BOOP无无无偶见,灶性镜下蜂窝变有无无罕见肺泡腔内AM聚集偶见有,弥漫性(DIP)无偶见灶状细支气管周围灶状透明膜无无偶见、灶状无━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━【临床表现】男女发病率相仿,好发于40岁以后。起病隐袭,进行性呼吸困难是最突出的症状,尤其是活动后呼吸困难更为明显。部分病人有不同程度的咳嗽,主要为干咳或有少许白色粘液痰。可出现食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等症状。疾病早期,可能查不到肺部体征。随着病情进展可出现呼吸浅快、紫绀,吸气时双肺中下野可闻及Velcro音。杵状指(趾)多见。【实验室和特殊检查】一、胸部影像学是诊断本病的重要依据。双肺可见弥漫性间质病变阴影,以中下肺野边缘部位为著。早期为磨玻璃样变化,随后出现结节与网状影。结节大小不等,可分为粟粒(直径2mm)、小结节(2-3mm)、中结节(3-5mm)。常为结节、线状及网状影共存。晚期出现蜂窝肺,肺容积缩小。一般不累及胸膜。在疾病早期普通胸片未见异常时,CT则可能发现异常病灶。二、肺功能检查表现为限制性通气功能障碍,肺活量、肺总量减少,弥散功能降低,A-aDO2增大,肺顺应性下降。动脉血气分析为低氧血症,常伴有二氧化碳降低,后者由低氧引起的肺泡过度通气所致。三、纤维支气管镜检查纤支镜检查主要目的是为排除其他疾患,如结节病、结核病、新生物等。纤支镜直接观察多无异常发现。支气管肺泡灌洗液中细胞成分因病期同可有差异。疾病早期也可能出现淋6巴细胞轻度增多,随疾病进展则表现为中性粒细胞增高。四、肺组织活检本项检查可为IPF诊断提供重要病理依据。但由于这是一种创伤性检查,会给病人带来不同程度的痛苦,因此