第十一章超敏反应

第十一章超敏反应超敏反应(hypersensitivity),又称变态反应(allergy)：指已致敏的机体再次接触同一抗原后，发生的生理功能紊乱或病理损伤。变应原（allergen):引起超敏反应的抗原物质超敏反应分为四型（依发生机制和临床特点）：Ⅰ型超敏反应(过敏反应)Ⅱ型超敏反应(细胞溶解型或细胞毒型)Ⅲ型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)Ⅳ型超敏反应(迟发型超敏反应)第一节Ⅰ型超敏反应特点：①由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；②发生快，恢复快，一般无组织损伤；③有明显的个体差异和遗传背景。一.参与Ⅰ型超敏反应的成分(一)抗原★呼吸道---花粉、尘螨、霉菌等；★消化道---鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；★皮肤---昆虫的毒素、化学物质等；★肌肉、静脉---化学药物及异种动物血清等。(二)抗体---IgE抗体Th2细胞IL-4抗原B细胞IgE(三)IgEFc段受体（FcεR）：●FcεRⅠ---高亲和性受体；组成：α链（1条）、β链（1条）和γ链（2条）存在：肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜(主要)及嗜酸性粒细胞(活化)。●FcεRⅡ---低亲和力受体。（四）肥大细胞和嗜碱性粒细胞分布：肥大细胞---皮肤、粘膜下层及血管周围的疏松结缔组织；嗜碱性粒细胞---血液。作用：释放生物活性物质，介导Ⅰ型超敏反应。（五）嗜酸性粒细胞(eosinophils)分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中。作用：A.对Ⅰ型超敏反应产生负反馈调节作用；B.参与Ⅰ型超敏反应晚期反应。二.Ⅰ型超敏反应的发生机制（一）致敏阶段抗原机体产生IgE结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞（FcεR）；（二）发敏阶段1.细胞活化释放生物活性介质相同抗原与IgEFab段(肥大细胞及嗜碱性粒细胞)结合IgE(两个或两个以上)交联FcεRⅠ的微集聚启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放生物活性介质；2.释放的生物活性介质及其作用（1）储存介质①组胺（histamine）作用：a.舒张微血管；b.平滑肌收缩；c.外腺分泌细胞分泌增加。②激肽原酶（kininogenase）激肽原(血浆)缓激肽(9个氨基酸)作用：a.平滑肌收缩；b.血管扩张,通透性增加。③嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)作用：a.对嗜酸粒细胞有趋化作用；b.对早期反应有抑制作用。（2）细胞内新合成的介质①白三烯（leucotrienes，LTs）组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。作用：a.强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强100～1000倍），且效应持久；b.也可引起血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。②前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2）作用：a.能使支气管平滑肌收缩；b.血管扩张、通透性增强。③血小板活化因子(plateletactivatingfactor，PAF)作用：凝集、活化血小板释放血管活性胺血管通透性增加。3.早期反应和晚期反应特点早期反应特点：①发生迅速；②多为功能紊乱；③经过紧急治疗可完全恢复；④颗粒内释放的介质主要参与早期反应。例：青霉素引起的过敏性休克。晚期反应特点：①发生较慢；②伴有炎性改变；③新合成介质、细胞因子及嗜酸粒细胞等主要参与晚期反应。例：哮喘的肺脏内炎细胞浸润。三.Ⅰ型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克1.药物过敏性休克药物：青霉素(最常见)、普鲁卡因、利多卡因、链霉素、磺胺、有机碘等。机制：青霉素机体青霉噻唑醛酸和青霉烯酸与人体组织蛋白结合（完全抗原）产生特异性IgE过敏性休克。2.血清过敏性休克动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白喉抗毒素血清（二）呼吸道过敏反应过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼吸道感染等。常见病：花粉症、过敏性鼻炎和过敏性哮喘（三）消化道过敏反应过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。（四）皮肤过敏反应过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照射、肠内寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。四.Ⅰ型超敏反应的防治原则(一)检出抗原并避免接触查找过敏原：●可通过询问病史和皮试来完成；●皮试法。(二)急性脱敏治疗(acutedesensitization)方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间隔（20～30分钟）、多次注射；应用：外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清过敏者。（三）慢性脱敏治疗(chronicdesensitization)---减敏hyposensitization方法：采用微量(g、ng)，长时间反复多次皮下注射。应用：已查明且难以避免接触的环境中抗原如尘土、花粉、螨虫、霉菌类等的病人。（四）药物治疗1.抑制免疫功能的药物药物：地塞米松、氢化可的松等。作用：a.抑制单核细胞、T、B细胞功能；b.消炎。2.抑制生物活性介质释放的药物(１)色苷酸二钠：---稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒；(２)肾上腺素、异丙肾上腺素及儿茶酚胺类和前列腺素E：---激活腺苷酸环化酶，增加cAMP的合成；氨茶碱：---抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP的分解。注：cAMP可抑制肥大细胞脱颗粒。3.生物活性介质拮抗剂苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药物---组胺拮抗剂；水杨酸---缓激肽拮抗剂；多根皮苷酊磷酸盐---白三烯拮抗剂。4.改善效应器反应性的药物肾上腺素---毛细血管收缩、血压升高。第二节Ⅱ型超敏反应概念：由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。一.Ⅱ型超敏反应发生机制1.抗原---常为细胞性抗原；2.抗体---调理性抗体；3.损伤细胞机制---补体、吞噬细胞、NK细胞等参与。（一）抗原1.细胞固有抗原同种异型抗原：如ABO血型抗原、Rh抗原、HLA和血小板。2.外来抗原或半抗原吸附于细胞表面：如病原微生物抗原和某些化学药物等半抗原。3.异嗜性抗原：如链球菌与人的肾小球基底膜、心肌瓣膜之间的共同抗原。（二）抗体主要为IgG和IgM类抗体（三）损伤细胞机制1.激活补体的经典途径抗体（IgG或IgM）+抗原（靶细胞表面）激活补体膜攻击复合体破坏靶细胞。2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)IgG抗体+靶细胞抗原FcγR结合(M)吞噬破坏靶细胞。IgG（或IgM）抗体+靶细胞抗原C3bCR(吞噬细胞)吞噬破坏靶细胞。3.ADCC作用IgG抗体+靶细胞抗原FcγR(NK细胞)结合杀伤靶细胞。二.Ⅱ型超敏反应的常见疾病（一）输血反应1.ABO血型不符的输血;2.反复输血抗白细胞、抗血小板或抗血浆蛋白等抗体白细胞、血小板等其它血细胞破坏。（二）新生儿溶血症（三）血细胞减少症药物（青霉素等）半抗原+红细胞膜产生抗体自身免疫性溶血性贫血；药物（奎宁等）+血小板（或粒细胞）抗血小板(或粒细胞)抗体血小板（或粒细胞）溶解血小板减少性紫癜(或粒细胞减少症)。（四）链球菌感染后肾小球肾炎发生机理：①链球菌机体肾小球基底膜抗原改变产生特异性抗体与肾小球基底膜结合*②链球菌机体产生特异性抗体与肾小球基底膜结合(交叉反应)**补体、ADCC及吞噬细胞参与肾小球基底膜损伤注：链球菌感染后肾小球肾炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反应引起，Ⅱ型占20%左右。（五）肺出血—肾炎综合征又称Goodpasture’s综合征，临床以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征。病毒或细菌肺泡基底膜抗原改变产生抗体(IgG类)肺泡基底膜和肾小球基底膜(共同抗原)结合组织损伤。（六）甲状腺机能亢进(Grave病)正常情况：脑垂体TSH+甲状腺刺激素受体（TSH-R,甲状腺细胞表面）分泌甲状腺素T3、T4。甲亢：抗TSH-R抗体(IgG类)与TSH-R结合分泌甲状腺素(过量)刺激靶细胞功能亢进。第三节Ⅲ型超敏反应概念：血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。一.发病机制（一）抗原；（二）免疫复合物的形成和沉积；（三）免疫复合物沉积后引起组织损伤。（一）抗原内源性抗原：如变性IgG，核抗原；外源性抗原：微生物、寄生虫感染；生物制剂（如抗毒素血清）、药物等。（二）免疫复合物的形成和沉积抗原机体产生抗体（IgG、IgM）免疫复合物形成组织内沉积。影响免疫复合物形成与沉积的条件：1.抗原成分在体内长期滞留滞留的抗原持续抗体产生免疫复合物不断形成。2.免疫复合物的性质◆颗粒性抗原(细菌、细胞等)+抗体免疫复合物易被吞噬细胞清除。◆可溶性抗原+抗体形成可溶性免疫复合物(小)吞噬清除或肾小球基底膜滤出。◆可溶性抗原+抗体形成可溶性免疫复合物(中）组织内沉积。3.抗原抗体的比例抗原或抗体过剩形成免疫复合物(小)；抗原和抗体比例适当形成免疫复合物(大)；抗原略多于抗体（抗原决定簇有剩余）形成免疫复合物(中)。4.组织的解剖学及血流动力学免疫复合物易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部位。5.影响免疫复合物沉积的其他因素吞噬功能降低；补体功能异常等。(三)免疫复合物引起组织损伤机制1.补体的作用免疫复合物激活补体经典途径C3a、C5a★与C3a、C5a受体(肥大细胞或嗜碱性粒细胞)结合炎性介质毛细血管通透性增加、渗出和水肿。★吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位。2.中性粒细胞的作用中性粒细胞吞噬免疫复合物释放溶酶体酶(包括蛋白水解酶、胶原酶和弹力纤维酶)水解损伤周围组织。3.血小板的作用肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放血小板活化因子激活血小板促凝血，形成血栓局部缺血、坏死释放血管活性胺血管通透性水肿组织损伤特点：◆血管扩张、渗出；◆中性粒细胞浸润；◆出血坏死及血栓为特征的血管炎。二.Ⅲ型超敏反应的常见疾病(一)局部免疫复合物病1.Arthus反应马血清家兔再次注入马血清局部红肿、出血及坏死。2.人类局部免疫复合物病（1）胰岛素糖尿病人局部出现红肿。（2）粉尘吸入(含霉菌孢子或动植物物蛋白等)变应性肺炎，如农民肺。（二）全身免疫复合物病1.血清病抗毒素血清(大量)机体产生抗体与抗原(局部尚未被完全排除)结合局部红肿、全身皮疹、发热、关节肿痛、淋巴结肿大、肾损伤等症状及体征。2.链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）溶血性链球菌（可溶性抗原）机体产生抗体形成免疫复合物沉积于肾小球基底膜肾小球肾炎。3.系统性红斑狼疮细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)抗原抗核抗体沉积于全身各个部位引起损伤。4.类风湿性关节炎变性IgG(抗原)抗变性IgG的抗体(IgM类，称为类风湿因子)形成免疫复合物积于全身小关节滑膜处小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。第四节Ⅳ型超敏反应迟发型超敏反应Delayedtypehypersensitivity,DTH（细胞介导的超敏反应）细胞性免疫反应抗体非依存性反应T细胞识别可能的抗原T细胞抗原提呈细胞第十二章抗原抗体反应与应用单克隆抗体的制备单克隆抗体（monoclonalantibody,McAb）由单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗原分子某一特定抗原决定簇的特异性抗体。特点：具有高度均一性。杂交瘤细胞：骨髓瘤细胞---无限增殖；免疫B细胞---合成、分泌特异性抗体。杂交瘤技术---HAT培养基：次黄嘌(H),氨基蝶呤(A)和胸腺嘧啶核苷(T)。HHAATT选选择择原原理理5-磷酸核糖焦磷酸尿嘧啶DDNNAARRNNAA氨氨基基蝶蝶呤呤次次黄黄嘌嘌呤呤胸胸腺腺嘧嘧啶啶HHGGPPRRTTTTKK合合成成主主要要途途径径替替代代主主要要途途径径