原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症PrimaryHyperparathyroidism关注甲状旁腺甲状旁腺（parathyroid）：自婴儿起逐渐增大，30岁以后其体积基本稳定。正常成人甲状旁腺平均30(5*3*2)mm3，重量50-60mg。甲状旁腺的胚胎起源与甲状腺和胸腺的关系密切，甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身，还可异位于甲状腺或胸腺内。甲状旁腺激素（PTH）——调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡主要靶器官：骨、肾间接作用：肠道甲状旁腺激素（PTH）——调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡◆促进破骨细胞的作用，使骨钙(磷酸钙)溶解释放入血，血钙↑、血磷↑。◆激活肾1α-羟化酶，催化25（OH）D3→1,25(OH）2D3(活性更高)，促进肠钙吸收，血钙↑。◆血钙、磷浓度超过肾阈时，经尿排出，尿钙↑、尿磷↑。促进肾小管重吸收钙，血钙↑，抑制肾小管重吸收磷，血磷↓。高血钙低血磷高尿钙高尿磷PTH↑骨、肾、小肠PTH的分泌水平主要受血钙水平调节低钙→刺激PTH释放；高钙→抑制PTH释放继发性各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多PTH。见于慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。三发性在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久刺激，发展为功能自主的增生或肿瘤，自主性分泌过多PTH。见于慢性肾病、肾脏移植后。原发性甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生），PTH合成与分泌过多，通过对肾和骨的作用，导致高钙和低磷血症。原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）腺瘤：腺癌：增生：80-85%,多为单个腺瘤，多位于下极甲状旁腺，6-10%位于胸腺、心包、食管后，有完整的包膜。10-15%，常累及4个腺体，无包膜。2%以下，可远处转移至肺、肝、骨。患病率1/500-1000，男女比1:3，多发于女性绝经后前10年。约3%的病例系多发性内分泌腺瘤（MEN）的一部分▲MENI型：甲旁亢+胰腺肿瘤+垂体肿瘤▲MENII型：甲旁亢+甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤病因：散发性PHPT：原癌/抑癌基因改变、颈部外照射、锂剂家族性/综合征性PHPT：单基因病变，抑癌基因失活/原癌基因活化原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：经典PHPT无症状PHPT正常血钙PHPT①经典PHPT：上世纪20-70年代发现该病，PHPT患者有典型高钙血症相关的骨骼、泌尿、消化、运动系统和精神障碍等多脏器严重损伤；②无症状PHPT：随着上世纪70年代全自动生化仪的广泛使用，越来越多轻微血钙升高但临床表现很少的PHPT患者被发现，又被称为“现代PHPT”；③正常血钙PHPT（NPHPT）：最近几年又发现了一种新的甲旁亢，即NPHPT。原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：神经系统骨骼系统精神症状泌尿系统恶心呕吐、腹胀溃疡、胰腺炎倦怠、四肢无力、肌萎缩幻觉、狂躁昏迷（Ca3mmol/L）记忆力下降、情绪不稳行为异常多尿、夜尿、口渴肾结石、肾功能不全消化系统神经肌肉系统骨痛、骨骼畸形病理性骨折临床表现高血钙症状◆神经精神表现：记忆力减退、注意力不集中、情绪不稳、轻度个性改变、抑郁和嗜睡。◆消化道表现：平滑肌张力下降，胃肠蠕动减弱，出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心呕吐。钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰腺炎。还可出现胃十二指肠溃疡，与高钙引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。◆心血管表现：高血压。Q-T间期缩短。◆运动系统表现：近端肌无力伴有肌痛，运动后加重，休息后也难恢复。◆泌尿系统表现：高钙血症可抑制ADH对远端肾小管水重吸收作用，可出现多尿，尤其夜尿增多和多饮，甚至尿崩症；由于PTH抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排泄增多，患者易产生肾结石或肾钙化、易并发泌尿系统感染及发生肾功能不全。高血钙症状PHPT致溃疡机制神经肌肉兴奋性降低PTH高钙血症胃肠道平滑肌张力下降蠕动缓慢胃酸分泌增多刺激胃粘膜G细胞分泌胃泌素食欲不振、恶心、呕吐腹胀、便秘胃十二指肠溃疡PHPT致胰腺炎机制促进胰液分泌激活胰蛋白酶原PTH高钙血症胰腺自身溶解胰管堵塞Ca沉积，胰管钙化或形成胰腺内结石继发性胰腺炎慢性胰腺炎急性发作文献报道国外统计PHPT并发胰腺炎相对风险是非PHPT的28倍11957年Cope等首先提出PHTP可表现为胰腺炎2PHPT并发胰腺炎比率为2.9-7%，胰腺炎合并PHPT比率1%3全身弥漫性、逐渐加重的骨关节疼痛：◆下肢和腰椎部位→全身◆严重者：活动受限、翻身困难、卧床不起，病理性骨折和骨骼畸形，如胸廓塌陷、脊柱侧弯、骨盆变形、四肢弯曲、身高变矮等。骨骼病变的程度：◆骨膜下吸收：为甲旁亢出现最早和特异性最高的X线征象◆全身性骨质疏松：◆骨囊肿：可为原发性甲旁亢的唯一表现◆棕色瘤或破骨细胞瘤：◆病理性骨折：骨骼病变◆影响肾小管浓缩功能→尿钙、尿磷排泄增多→多尿、多饮◆多发性肾脏或输尿管结石：典型的原发性甲旁亢患者的结石构成可均为磷酸钙。◆肾钙化：钙在肾小管上皮的沉积，多为双侧广泛性，腹部X线平片上为微小的钙化。◆肾功能减退：1/3患者有不同程度的肾功能障碍。肾脏病变◆软组织钙化：肌腱、软骨等处异位钙化，导致非特异性关节疼痛。◆皮肤钙盐沉积：可引起皮肤瘙痒。◆高血压：促进血管平滑肌收缩，血管钙化，血压升高。◆贫血：骨髓组织纤维化，重症患者可出现贫血。其他病变血清钙↑：正常人血清钙2.2-2.7mmol/L高钙血症＞2.75mmol/L注意：判断血钙水平应使用血清白蛋白水平校正。白蛋白浓度＜40g/L时，每降低10g/L，血钙降低0.20mmol/L。实验室检查高血钙低血磷高尿钙高尿磷血清磷↓：正常成人血磷0.97-1.45mmol/L血磷一般降低，但在肾功能不全时血磷可不低。血氯常升高，血HCO3常降低，可出现代谢性酸中毒。血游离钙↑：正常人血游离钙1.18±0.05mmol/L更敏感，且不受白蛋白水平影响；不作为确诊高钙血症常规检查项目。有助于多次检查血总钙正常、而临床上疑诊PHPT者高钙血症的判断。血清钙多次＞2.75mmol/L或游离钙＞1.28mmol/L应视为疑似病例。实验室检查尿钙、尿磷↑：尿钙排泄增加：女性＞250mg/24h，男性＞300mg/24h，或＞4mg/kg/24h。家族性低尿钙性高钙血症除外。甲旁亢合并骨软化症和严重维生素D缺乏时尿钙排泄可能不增加。PTH（iPTH）↑：正常人iPTH1-10pmol/L全分子PTH1-84（iPTH）水平升高是原发性甲旁亢的主要诊断依据。肾功能测定：Cr、BUN等肾功能检查有助于原发性与继发性和三发性甲旁亢的鉴别。实验室检查血清ALP↑：血ALP↑往往提示存在骨骼病损，其水平越高，提示骨病变越严重或并存佝偻病/骨软化症。其他的骨转化生化标志物↑：骨钙素、I型胶原N末端前肽NTX、I型胶原C末端肽交联CTX等。维生素D↓：PHPT患者易出现维生素D缺乏，合并佝偻病/骨软化症时可能伴有严重维生素D缺乏。25OHD＜20ng/ml，甚至＜10ng/ml。1,25(OH)2D3可能高于正常。影像学检查：◆X线：典型表现为普遍性骨质稀疏，弥漫性脱钙。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指（趾）骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨硬板消失；其他还有纤维囊性骨炎、棕色瘤、多发病理性骨折、骨软化等表现。腹平片示肾或输尿管结石、肾钙化。影像学检查：◆X线：◆颈部及纵隔CT：◆核磁共振：◆颈部超声：采用高分辨率的B超探头可发现直径1cm以上的腺瘤◆放射性同位素：99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像，敏感性85-100%，准确率94%。假阴性见于：甲状旁腺肿瘤有囊性变，有液化出血，液体将显影剂稀释；甲状旁腺埋于甲状腺内等。假阳性见于：甲状腺结节干扰。◆骨密度：99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像1.锝-99m异丁基异腈的正常生物分布:唾液腺、甲状腺、心脏和肝脏.2.静脉注射20-30mCi的锝-99m异丁基异腈的10-30分钟和1.5-2.5小时分别在甲状腺部位采集早期和延迟显像。功能亢进的甲状旁腺肿瘤组织对锝-99m的摄取明显高于正常甲状腺组织，而洗脱速度慢于周围的甲状腺组织，因此，采取延迟显像并与早期相对比能够诊断功能亢进的甲状旁腺病灶。（异常放射性浓聚区）早期相延时相◆钙负荷PTH抑制试验：用于PTH增高，血钙增高不明显的可疑病人每小时给钙4.0mg/kg体重，静脉滴注2小时，定时取血测钙及PTH。甲旁亢患者血钙对PTH的负反馈障碍，血PTH浓度不下降或轻度下降。正常人PTH明显下降，甚至抑制到0。◆皮质醇抑制试验：用于鉴别其他原因引起的高钙血症强的松30mg/d分2次口服，连续10日。PHPT患者血清钙不下降。其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素D中毒、乳碱综合征等血清钙明显下降。大量糖皮质激素可能有抗维生素D的作用。PHPT的诊断线索——具有哪些临床表现时应考虑PHPT诊断：1.复发性或活动性泌尿系结石或肾钙盐沉积症2.原因未明的骨质疏松症，尤其伴骨膜下骨皮质吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者3.长骨骨干、肋骨、颌骨或锁骨“巨细胞瘤”，特别是多发性者4.原因未明的恶心呕吐，久治不愈的消化性溃疡、顽固性便秘或复发性胰腺炎者5.无法解释的精神神经症状，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者6.阳性家族史者以及新生儿手足搐溺症患儿的母亲7.长期应用锂制剂而发生高钙血症者8.高钙尿症或不伴高钙血症者9.补充钙剂、维生素D制剂或应用噻嗪类利尿剂时出现高钙血症者原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南，2014定性诊断定位诊断诊断定性诊断病史、骨骼病变、泌尿系统结石、高钙血症的临床表现高钙血症、高PTH血症并存PHPT◆血钙正常的原发性甲旁亢例外。◆血ALP升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多，X线影像的特异性改变等均支持PHPT诊断。◆早期无明显症状患者PTH增高同时伴有高钙血症是重要诊断依据。定位诊断定位诊断可对病变腺体进行鉴别和精确定位。放射性核素扫描99m-TcMIBI外科术前定位诊断的首选方法。定位诊断颈部超声CTMRI99m-TcMIBI早期缺乏特异性诊断措施发病率相对较低1/500-1000症状多样缺乏特异性起病隐匿PHPT误诊率高40.3-87.7%误诊率高文献报道的PHPT被误诊为其他疾病的情况分析风湿性关节炎6026.0消化不良综合征52.2泌尿系结石4117.7消化道肿瘤31.3病理性骨折3716.0淡漠型甲亢10.4类风湿性关节炎3213.9巨细胞肉芽肿10.4关节炎3113.4腰背肌筋膜炎73.0骨肿瘤156.5骨髓炎31.3肌病114.8骨膜炎20.8骨质疏松104.3强直性脊柱炎41.7骨囊肿83.5脊髓侧索硬化症20.8骨结核52.2消化性溃疡62.6佝偻病52.2尿崩症31.3胰腺炎41.7神经衰弱20.8成骨不全10.4甲状腺腺瘤20.8肾小管性酸中毒20.8更年期综合征20.8泌尿系感染62.6痛风性肾病10.4神经性呕吐20.8胆囊结石10.4慢性胃炎20.8格林-巴利综合征10.4疾病名称例次构成比疾病名称例次构成比消化系统疾病比例总共占9%（总共231例）以消化系统为主要表现的PHPT不少见，且易误诊为消化系统疾病，原因：PHPT发病率低；临床上更注重专科检查及治疗，忽视了进一步相关检查。症状不典型，早期仅表现为乏力、纳差、腹胀等。以消化系统为首要表现者，胃镜发现溃疡性病变/胰酶增高的症状都可被解释为消化系统疾病。鉴别诊断：1与其他类型甲旁亢的鉴别◆继发性甲旁亢：血钙水平低于正常或正常。PTH过度分泌呈非自主性、代偿性，血钙不会矫枉过正超出正常范围。常见原因：慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。◆三发性甲旁亢：血钙水平超出正常。已发展为功能自主的增生或腺瘤，常需手术治疗。常见原因：慢性肾功能衰竭、低磷骨软化症长期接受磷制剂治疗的患者。◆异位甲旁亢：某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多PTH。导致异位甲