第十七章内分泌疾病

第十七章内分泌疾病第一节概述内分泌学是研究激素及其相关物质对生命活动进行联系和调控的生物医学。人类对内分泌学认识的历史十分久远，随着现代医学研究的飞速发展，内分泌系统与神经系统、免疫系统的联系日益紧密，构成神经、内分泌、免疫网络，调控生物整体功能，以保持机体代谢稳定，脏器功能协调，促进人体生长发育、性成熟和生殖等生命过程。有关内分泌激素及其相关物质的研究已深入到分子生物学水平，随着新激素的不断发现，相关概念发生了很大的改变，促进了内分泌学的迅速发展。传统的观念认为内分泌激素(hormone)是由内分泌器官产生，释放人血循环，转运到靶器官或组织发挥一定效应的微量化学物质。这些物质实际上起着化学信使的作用，除经典激素外，象细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽等重要的化学信使都可纳入广义激素的范畴。实际上，广义的激素是由一系列高度分化的内分泌细胞所合成和分泌的化学信使，是一种参与细胞内外联系的内源性信息分子和调控分子，进入血液或细胞间传递信息。多数内分泌细胞聚集形成经典的内分泌腺体，如脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺和性腺等，共同组成传统的内分泌系统。除此以外，有一些非经典内分泌器官(如心血管、肝、胃肠道、皮肤、免疫等组织器官)亦具有内分泌功能。产生促胸腺生成素、胃泌素、促胰液素、促红细胞生成素、肾素—血管紧张素等激素的分泌细胞分散于相应的器官；分泌前列腺素以及胰岛素样生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、血小板源性生长因子等各种生长因子的细胞则广泛分布于全身组织中，还有一些具有内分泌功能的神经细胞集中于下丘脑的视上核、室旁核、腹正中核及附近区域，其分泌的肽类激素亦称神经激素，可直接作用于相应的靶器官或靶细胞，也可通过垂体分泌间接调控机体的生理代谢过程。在经典内分泌学里，内分泌细胞及分泌的激素是特异性的，即一种内分泌细胞只产生一种激素，一种激素也只由一种内分泌细胞产生。新的研究结果则表明一种内分泌细胞可产生几种激素，而同一种激素也可由不同部位的内分泌细胞产生。譬如，同一种垂体细胞可产生促黄体素(LH)和促滤泡素(FSH)；而生长抑素既可由下丘脑神经元产生，也可由甲状腺C细胞、胰岛D细胞及中枢和外周神经的许多神经元产生。同时一个基因只对应于一种肽类激素的概念也已改变，某些肽类激素的基因由于不同启动子的作用，其转录本的大小不一，使最后的蛋白质产物也不一样。此外，初级转录本还由于“选择性剪接”现象产生不同的蛋白产物。在激素概念演化的同时，对其分泌方式的认识也在不断更新。经典的内分泌(endocrine)概念是相对于外分泌(exocrine)而言的，指激素释放人血循环，并转运至相应的靶细胞发挥其生物学效应，而不是像外分泌样释放至体外或体腔中。广义的概念则认为激素既能以传统的内分泌方式起作用，也有由细胞分泌后直接弥散到临近细胞的邻(或旁)分泌(paracrine)方式或对分泌细胞自身发挥效应的自分泌(autocrine)方式。此外还有并列分泌(juxtacrine)、腔分泌(solinocrine)、胞内分泌(intracrine)、神经分泌(neurocrine)和神经内分泌(neuroendocrine)等方式发挥作用。一种激素还可以几种方式起作用。各种激素在下丘脑—垂体—靶腺轴的各种反馈机制及其相互之间的调节作用下处于动态平衡，维持正常的生理状态。激素按其化学本质可分为两大类：蛋白质(肽)类与非蛋白质类。蛋白质类包括了蛋白、肽和多肽类激素，如胰岛素、胃泌素、甲状旁腺素和降钙素等。而非蛋白质类则包括类固醇激素(如孕酮、雌二醇、皮质类固醇、维生素D等)、氨基酸衍生物(如色氨酸衍生物：5—羟色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物：多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等)和脂肪酸衍生物(如前列腺素、血栓素等)。各类激素传递信息的方式不尽相同，按其作用的受体又可分为膜受体激素和核受体激素。蛋白质(肽)类激素大都为作用于膜受体的激素，其受体位于膜上，为亲水性激素，不能自由透过脂性细胞膜，本身作为第一信使，需要和细胞膜上的受体结合，形成“配体—受体复合物”得以使信息传递至细胞内，进而激活细胞内的第二信使系统。80％的蛋白(肽)激素和细胞功能调控因子通过位于细胞质膜胞浆面上的G—结合蛋白(guanosinenucleotide—bindingprotein)发挥作用，G—结合蛋白是一组由α、β、γ三个亚单位组成的异源三聚体化合物，各种G—结合蛋白的α亚单位不同，可分为刺激性G蛋白(Cs蛋白)和抑制性G蛋白(Gi蛋白)。当α亚单位被配体—受体复合物激活后即作用于第二信使系统刺激(Gs蛋白)或抑制(Gi蛋白)靶细胞功能。主要的第二信使有：①腺苷酸环化酶和cAMP；②环鸟苷磷酸特异性磷酸二酯酶；③磷酸酰肌醇和磷脂酶C；④花生四烯酸和磷脂酶A2；⑤钾和钙离子通道等。这些第二信使之间相互作用和依赖，完成细胞信息的调控。另一些蛋白(肽)激素(如胰岛素、生长激素、泌乳素、促红细胞生成素、瘦素等)在与受体结合后即可激活内源性酪氨酸蛋白激酶(PTK)，使胞内磷酸酯酶和蛋白激酶等磷酸化，通过一系列酶促反应最后使细胞发生功能性应答。非蛋白质类激素大都为作用于核受体的激素，其受体位于细胞内，为脂溶性的小分子化合物，属脂溶性激素，可以自由穿透胞膜及核膜，并识别和结合细胞核或细胞浆内相应受体上的专一DNA序列，如高度保守的“锌指结构”(由4个半胱氨酸残基、锌离子和12—13个氨基酸构成的环状结构)、激素效应元件(hormoneresponseelement，HRE)等，诱导靶基因转录活性，完成配体—受体复合物的二聚化、磷酸化等，以此调节靶基因的表达与转录，改变细胞功能。内分泌激素结构和功能的异常均可造成内分泌疾病，其病因和其他系统疾病一样，主要有遗传因素及环境因素。主要由遗传因素决定者，是指起因于基因突变的单基因病，如肽类激素基因突变、激素膜受体基因突变、激素核受体基因突变、合成激素所需酶基因突变等。许多环境因素也可引起内分泌疾病，如生态环境中碘缺乏导致的地方性甲状腺肿及甲状腺功能减低症，经济发达地区高热量饮食导致的肥胖症，还有感染也可引起多种内分泌疾病。此外还有一些是遗传因素和环境因素共同作用下引起的内分泌疾病，如糖尿病等。这类环境因素所致的内分泌疾病也常有遗传学背景，但非单基因，而是多基因(包括多态性)异常之故。由于内分泌功能与生长发育密切相关，其功能障碍常导致生长障碍、性分化和激素功能异常，严重影响其智能和体格发育，若不早期诊治，易造成残疾甚至夭折。近年来，激素测定技术快速发展和影像学检查的不断更新，如放射免疫分析法(RIA)、免疫放射法(1RMA)、放射受体分析法(RRA)、酶联免疫吸附法(ELISA)、荧光免疫法(FIA)和化学发光免疫法等各种精确的结合测定法的广泛应用，一系列具有临床诊断价值的动态试验(兴奋或抑制)方法的建立和完善，极大地提高了内分泌疾病的临床诊断水平。目前随着细胞分子生物学分析技术的深入发展和临床应用，正不断更新儿科内分泌学的理论概念，开拓新的研究领域。第二节生长激素缺乏症生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency，GHD)是由于垂体前叶合成和分泌生长激素(growthhormone，GH)部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。其身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下或低于两个标准差，符合矮身材(shortstature)标准。发生率约为20／10万～25／10万。[生长激素的合成、分泌和功能]人生长激素(hGH)是由垂体前叶细胞合成和分泌，191个氨基酸组成的单链多肽，分子量22KD，其编码基因GHl于17q22—24。在血循环中，大约50％的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH—GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两个神经激素，即促生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin，SRIH或GHIH)的调节。GHRH是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体GH分泌细胞合成分泌GH；SRIH是环状结构的14肽，抑制多种促分泌剂对GH的促分泌作用。垂体在这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放hGH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5—羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控着下丘脑GHRH和SRIH的分泌。hGH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insutin—likegrowthfactor，IGF)介导。人体内有两种IGF，即IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I是分子量为7．5KD的单链多肽，其基因位于12q22—24.1，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，合成主要受hGH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。合成的IGF—I大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF—Ⅱ的作用尚未阐明。血循环中hGH及IGF—工的浓度可反馈调节垂体hGH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。在诸种因素共同作用下，hGH自然分泌呈脉冲式，约每2小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量高，且与睡眠深度有关；白天空腹时和运动后偶见高峰。出生婴儿血清GH水平高，分泌节律尚未成熟，因此睡—醒周期中GH水平少有波动。生后2～3周，血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期分泌量更高。hGH的基本功能是促进生长，同时也是体内代谢途径的重要调节因子，调节多种物质代谢。①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高。②促代谢效应：hGH的促生长作用的基础是促合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骼软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸粘多糖的基质。[病因]生长激素缺乏症是由于hGH分泌不足，其原因如下：1．特发性(原发性)这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足，其原因不明。其中因神经递质—神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)。由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。约有5％左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏(HGHD)。人生长激素基因簇是由编码基因GHl(GH—N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链。由于GHl基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症(1GHD)，而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者，临床上表现为多种垂体激素缺乏，称为联合垂体激素缺乏症(CPHD)。IGHD按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)三型。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH抵抗或IGF—I抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。2．器质性(获得性)继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因。此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍，其中有些伴有视中隔发育不全(Septo—opticdysplasia)，唇裂、腭裂等畸形，均可引起生长激素合成和分泌障碍。3．暂时性体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。[临床表现]特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女=3：1。患儿出生时身高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，身长落后比体重低更为严重，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下(或低于两个标准差)，身高年增长速率小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻