第十三章抗心律失常药

1第十三章抗心律失常药【目的要求】1．熟悉心肌的正常电生理和快速型心律失常的形成机制；2．掌握抗心律失常药物的分类；3．掌握奎尼丁、利多卡因、普奈洛尔、维拉帕米的作用特点及临床应用、不良反应；【教学内容】一.正常心肌电生理一.心肌细胞膜电位1.静息电位(内负外正-70~90mv)极化状态.静息时细胞内K+高,细胞外Na+高,膜对K+通透形成内负外正电位,当K+浓度差和由K+形成的电位差这两种力量达到平衡时,即形成静息电位.（即K+平衡电位）2.动作电位(内正外负,+20~+40mv)除极化状态.兴奋时,细胞膜对Na+通透性增高,大量Na+内流，由Na+浓度差和电位差形成Na+内流动力,由Na+内流形成的内正电位是Na+内流的阻力,当动力和阻力达平衡时,所形成电位即动作电位,动作电位按其发生的顺序,分为五个时相:0相到3相之间的时程为动作电位时程（APD）0相:除极化,Na+快速内流所致.1相:快速复极初期,K+短暂外流所致.2相:平台期,缓慢复极,由Ca++及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致.3相:快速复极末期,由K+外流所致.4相:静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极,是特殊Na+内流所致.二.快反应和慢反应电活动快反应电活动—膜电位大(负值较大),除极速度快,传导也快.由Na+内流(心室心房浦氏)慢反应电活动—膜电位小(负值较小),除极速度慢,传导也慢.由Ca++内流(窦房结,房室结)心肌病变时,由于缺氧缺血使膜电位减小,快反应细胞也表现出慢反应电活动.三.膜反应性和传导速度（是决定传导速度重要因素）膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系.膜电位大,0相上升快,振幅大,传导速度快；膜电位小,0相上升慢,振幅小,传导速度慢.典型膜反应性曲线呈S状,它受多种因素的影响.四.有效不应期从除极开始到膜电位恢复到-50~-60mv以前的一段时间（ERP），刺激不能使膜兴奋,只有恢复到-50~60mv时,才对刺激发生可扩布的动作电位.ERP反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。ERP数值大,意味着心肌不起反应的时间延长,不易发生快速型心律失常.二.心律失常发生的电生理学机制一.冲动形成异常1.自律性增高①自律细胞4相自发除极速率加快；最大舒张电位减少；阈电位（能引起离子通道2打开的膜电位）减小；均可使冲动形成增多—快速型心律失常.②自律和非自律性细胞膜电位减少到-60mv或更小可引起4相自发除极—异常自律性.2.后除极与触发活动早后除极,发生在2~3相中,由Ca++内流增多所致.迟后除极,发生在4相中,由于细胞内Ca++过多诱发Na++内流所致。后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极频率较快,振幅较小,呈振荡性波动,膜电位不稳定,容易引起异常冲动发放.这称为触发活动。二.冲动传导障碍1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等,后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一,或病变引起的传导递减有关.2.折返激动指一个冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象.折返激动可因病变引起单向传导阻滞或邻近细胞ERP长短不一所致.三.抗心律失常药物的作用机制及分类一、作用机制(一).降低自律性快反应细胞4相Na+Ⅰ类—钠通道阻滞药奎尼丁抑制内流药物慢反应细胞4相Ca++Ⅳ类—钙拮抗药降低自律性促进K+外流最大舒张电位上升(二).减少后除极触发活动早后除极(与Ca++内流增多有关)钙拮抗剂有效迟后除极与细胞内Ca++过多有关与暂短Na+内流有关钠通道阻滞药有效(三).改变膜反应性而改变传导性药物促进K+外流使最大舒张电位上升改善传导取消单向阻滞抑制Na+内流减弱膜的反应性减慢传导单向变双向阻滞.（四）改变ERP及APD而减少折返1.延长APDERP但延长ERP更为明显,药物使ERP/APD比值变大,表明可使ERP绝对延长,冲动将有更多机会落入ERP中,折返易被消除,如奎尼丁.（抑制Na内流）2.缩短APD.ERP但缩短APD更为明显,也可使ERP/APD比值变大,从而相对延长ERP,同样也能取消折返.如利多卡因.（抑制Na内流促K外流）3.促使邻近细胞ERP的不均匀趋向均一.延长ERP的药物可使ERP较长的细胞延长较少如奎尼丁ERP较短的细胞延长较多从而趋向于均一缩短ERP的药物可使ERP短者,缩短较少如利多卡因ERP长者,缩短较多二、药物分类(一)I类—钠通道阻滞药1.IA类:适度阻滞钠通道—奎尼丁等2.IB类:轻度阻滞钠通道—利多卡因等3.IC类:明显阻滞钠通道—普罗帕酮等.(二)II类—β受体阻滞药——普萘洛尔3(三)III类—选择性延长复极过程的药.可延长APD,ERP—胺碘酮（抑制Na+Ca++内流K+外流）(四)IV类—钙拮抗药抑制Ca++内流—维拉帕米四.常用抗心律失常药物一、I类药-----钠通道阻滞药奎尼丁(一).IA类药物本品为蒿草科植物金鸡钠树皮所含的一种生物碱,是奎宁(抗疟药,有兴奋子宫作用,为左旋体)的右旋体,对心脏的作用比奎宁强5~10倍,奎宁治疟,历史已久,1918年发现一疟疾患者兼有心房颤动也被治愈,以后研究证明金鸡钠碱确有抗心律失常作用.其中以奎尼丁为最强.药理作用与胞浆膜上钠通道蛋白结合，阻滞钠通道；适度抑制K+外流、Ca++内流。1.降低自律性,治疗量降低浦肯野氏纤维自律性,对正常窦率影响弱.膜稳定作用:抑制Na+内流—-使动作电位4斜率降低—降低自律性.抑制K+外流2减慢传导能降低心房、心室、浦氏纤维等的0相上升最大速率和膜反应性(抑制Na+内流使动作电位振幅和去极最大速率降低,导致传导速度减慢,使病理情况下的单向阻滞变为双向阻滞,从而取消折返)3.延长有效不应期抑制Na+内流使膜反应性下降—有效不应期（ERP）上升（显著）抑制K+外流—使复极延缓—APD上升.ERP/APD上升4.其他有明显的抗胆碱作用减弱M受体作用——窦性心率上升阻断肾上腺素α受体使血管扩张血压下降反射性兴奋交感N体内过程口服吸收良好,有效血药浓度与中毒浓度接近.（3-6ug/ml；8ug/ml）临床应用①本品为广谱抗心律失常药,适用于房性、室性及房室结性心律失常.②对心房纤颤及心房扑动(转律前先用强心甙合用奎尼丁以减慢心室率,转律后用奎尼丁维持窦性心率)转复为窦性心率.③预激综合症时,用以中止室性心动过速或抑制反复发作的室性心动过速.由于其不良反应大，故在其他药物无效时使用。不良反应本品毒性大,不良反应较多(有1/3患者在应用过程中出现),使其应用受限常见胃肠道反应久用有耳鸣、失听等金鸡钠反应心脏毒性较为严重,高浓度的奎尼丁晕厥或猝死是偶见最严重的毒性反应.药热、血小板减少等过敏反应普鲁卡因胺特点1.作用与奎尼丁相似但较弱.2.无抗胆碱作用,不阻断α受体.3.适应症与奎尼丁相同,主要用于室性心律失常.4.口服吸收良好,血中酯酶对它的破坏较缓慢,作用时间延长.5.不良反应多,(胃肠道反应,皮疹、药热、粒细胞下降、窦性停搏、红斑狼疮)现已少用.丙吡胺特点1.作用与奎尼丁相似,主要用于室性早搏、心动过速、房颤、房扑。2.主要不良反应为抗胆碱作用,久用可致急性心功能不全.3.禁用于青光眼、前列腺增生.4(二).IB类药物轻度降低0相上升最大速率—略减慢传导(特定条件下促进传导)本类药物抑制4相Na+内流—降低自律性.促进K+外流—缩短APD(在血K+降低时,可加快传导)利多卡因（局部麻醉药）药理作用本品抑制Na+内流仅对希—浦系统促进K+外流,缩短有效不应期.1.降低自律性.促进K+外流,降低4相斜率,提高阈电位,减少除极的不均一性,故能提高致颤阈.2.改变病变区传导治疗量对细胞外K+上升时,有减慢传导作用(血液PH对该作用上升)对血钾下降或部分除极者,因促K+外流以而超极化,使传导上升.大量时—明显抑制（Na+内流）0相上升速率—使传导下降—单向阻滞变双向，消除折返3.缩短不应期本品抑制2相Na+内流,缩短浦氏纤维及心室肌APD（更显著缩短）和ERP（相对延长）体内过程首关效应明显,且易致恶心呕吐,故常静脉给药,半衰期短,作用时间短,常静滴.临床应用本品为窄谱抗心律失常药,仅用于室性心律失常,特别适用于危急病例.不良反应不良反应少而轻,主要可见嗜睡、眩晕,大剂量引起语言障碍、惊厥,甚至呼吸抑制,偶见窦性过缓、房室阻滞等.苯妥英钠（抗癫痫药）特点1.口服吸收慢,常静脉给药.2.作用与利多卡因相似.3.用于治疗室性心律失常,对强心甙中毒更有效(特点:改善房室传导)4.不良反应较多,(局部刺激,神经系统反应,眩晕,共济失调,昏睡,造血系统反应:粒细胞下降,血小板下降)美西律特点1.口服起效快而有效,持续时间较长.2.作用与利多卡因相似,用于室性心律失常,特别对心肌梗塞急性期有效.3.不良反应有恶心、呕吐,久用可见神经症状(震颤,眩晕,共济失调等)妥卡尼特点1.口服有效，维持时间较久.2.作用及应用与利多卡因相似.3.不良反应与美西律相似.(三).IC类药物本类药物明显抑制Na+,降低0相上升最大速率——传导下降.抑制4相Na+内流——自律性下降.近年报道本类药有致心律失常作用,增高病死率,应予注意.氟卡尼特点1.抑制希一浦系统的传导速度，,降低自律性,缩短APD(心室传导系统),减慢心室肌传导,延长ERP,APD(心室肌),原因不明.2.用于治疗室性早搏、心动过速.3.口服吸收快而全,生物利用度高.5普罗帕酮特点1.本品主要作用于希一浦氏系统(降低自律性,减慢传导,延长APD,ERP)2.β受体阻断作用(对治疗心律失常有一定的效果)3.口服吸收完全,但生物利用度低(首关消除明显)4.易引起折返致心律失常,胃肠道反应,偶见粒C下降,红斑性狼疮样综合症.二、II类药—β肾上腺素受体阻断药主要阻断β受体本类药也阻断Na+内流使0相上升速率下降促进K+外流4相除极下降传导下降,自律下降普萘洛尔特点1.降低自律性，阻断窦房结β受体，交感N兴奋时（儿茶酚胺释放增多，加快4相除极速度和异位起博速率）2.较大剂量有膜稳定作用而明显减慢传导.3.高浓度——缩短浦氏纤维,延长ERP4.适用于室上性心律失常（房颤、房扑、阵发性室上性心动过速）.三、III类药----延长APD的药物本类药物能选择性延长APD(以心房,心室肌和浦氏纤维为主)胺碘酮特点1.延长APD,ERP(与阻滞K+外流,及失活Na+通道有关)2.减慢传导(以房室结,浦氏纤维为主)3.降低自律性(阻滞Na+,Ca++内流,阻断β)4.广谱抗心律失常药,长期口服能防止室性心动过速,室颤复发,对伴器质性心脏病者,能降低猝死率.5.不良反应为胃肠道反应(食欲减退,恶心呕吐等),甲亢或低下，引起肝炎,引起间质性肺炎,形成肺纤维化,静注可致心律失常或加重心功能不全.与I,II,III类药合用,能使作用增强,引起窦性心动过缓,甚至停搏.索他洛尔特点本品能降低自律性,减慢房室传导,明显延长ERP,使折返激动停止,口服吸收快,生物利用度高,几乎全部以原形从肾排出,用于各种严重的室性心律失常.不良反应较少.四、IV类药----钙通道阻滞药维拉帕米特点选择性阻滞心肌细胞膜钙通道蛋白，抑制内流1.降低窦房结起搏细胞自律性(在整体中可因反射性兴奋交感而部分抵消),减少或取消后除极所致的触发活动.2.减慢窦房结、房室结的传导速度.（钙通道阻滞）3.延长慢反应动作电位的ERP(较高浓度延长浦氏纤维的APD,ERP)4.首选用于房室结折返所致的阵发性室上性心动过速,对房性心动过速有良好的效果.