第十二单元器官移植

1第十二单元器官移植考点：1.概述2.供者的选择（1）免疫学选择（2）非免疫学选择3.排斥反应（1）超急性排斥反应（2）加速性排斥反应（3）急性排斥反应（4）慢性排斥反应4.器官的低温灌注和保存5.免疫抑制药物常用药物及机制6.常见器官移植（1）肾移植（2）肝移植一、概述移植：①细胞移植：骨髓移植、肝细胞移植、胰岛细胞移植；②组织移植：皮肤、皮瓣、肌腱、神经、骨移植；③器官移植：心、肺、肝、肾、胰腺、小肠移植。1.器官移植：是指通过手术将一个有活力的器官移植到自身其他部位或另一个体内。2.器官移植分①自体移植②同种移植③异种移植①自体移植：是将切取的器官移植至同一人的体内。如肾动脉狭窄时，将肾血管与髂血管吻合，肾脏移植至髂窝由于器官的切取和移植都在同一人体内进行，故不存在免疫反应问题②同种移植：是将切取的器官移植给同一种属，而不是同一个体的体内，即同种异体移植。受者对供者器官可发生排斥反应，如不采取有效的免疫抑制治疗，移植器官将会丧失功能和破坏萎缩。③异种移植：是将器官移植至不同种属的受者体内。如将猪肾移植到狗体内目前这种方法只限于动物实验二、供者的选择同种异体器官移植时供者的选择：应从免疫学和非免疫学两个方面加以考虑。①免疫学选择：通过各种免疫学方法，选取与受者组织相容性抗原适应的供者，使移植术后排斥反应减轻，提高移植效果。②非免疫学选择：是根据供体来源，选取符合移植要求的器官，也是移植成功的必要条件。（一）免疫学选择主要有：两个抗原系统的检测。①红细胞的ABO抗原系统②白细胞的HLA抗原系统21.红细胞ABO抗原系统红细胞ABO抗原系统的检测:采用ABO血型相容试验。器官移植时血型必须相符或符合输血原则。2.白细胞HLA抗原系统1）淋巴细胞毒交叉配合试验：指受体的血清与供体淋巴细胞之间的配合试验。临床移植前必须检查的项目。结果判定：淋巴细胞毒交叉配合试验10%或阴性才能实施肾移植。若结果为阳性，器官移植术后可能会发生超急性排斥反应。2）抗血清检测白细胞抗原（HLA配型）国际标准：要求检测供体与受体：①Ⅰ类抗原HLA-A、B位点②Ⅱ类抗原HLA-DR位点其他位点在器官移植中无重要意义（二）非免疫学选择1.活体供者：一般均由亲属供给器官，除同卵孪生子外，直系亲属的HLA抗原较接近供体年龄的限制A.肺、胰腺供者不超过55岁B.心脏供者不超过60岁C.肾脏供者不超过65岁D.肝脏供者不超过70岁禁忌作为移植供体的1.已知有全身感染伴血培养阳性或尚未彻底治愈2.HIV感染3.恶性肿瘤（脑原发肿瘤除外）采用乙型、丙型肝炎病毒感染者、吸毒者、有糖尿病、胰腺炎病史者的器官也要慎重。有丙型肝炎病史供体的肾可用于丙型肝炎受体。4.尸体供者：指心跳停止死者供给器官。术后效果较差。脑死亡供体可作为候选的供体。三、排斥反应排斥反应是：移植器官携带的异体抗原所引起的受者体内发生的免疫反应。①体液免疫反应机制：受者体内存在能结合补体的抗体，一旦与移植器官相应的抗原接触，将在器官内激活补体系统，使红细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞及血小板发生免疫粘附，在小血管内形成抗原抗体复合物，促进血管内凝血，阻断血流，导致器官缺血性坏死。主要参与细胞：B细胞。见于：A.超急性排斥反应B.急性加速性排斥反应C.慢性排斥反应②细胞免疫反应机制：抗原识别-免疫活性细胞致敏-免疫细胞增殖反应-攻击靶细胞等过程。主要参与细胞：T细胞、吞噬细胞（抗原呈递）3见于：急性排斥反应。简化记忆：只有急排主要是细胞免疫，其他均为体液免疫。（一）超急性排斥反应是不可逆的体液免疫反应，由预先存在于体内的抗体引起。发生时间：移植器官血流恢复后，数分钟或数小时即可发生，表现为：移植物肿胀，表面变暗紫色，血流减少，质地变软，器官功能迅速衰竭。预后与处理：无法逆转，只能切除移植物，重新移植。肾、心、肺均可发生超急性移植反应，肝对超急性排斥反应耐受性良好。病理：器官实质内明显水肿、出血和坏死，毛细血管和小血管内血栓形成，管壁有多形核粒细胞浸润和纤维素样坏死。（二）加速血管排斥反应又称血管排斥反应体液免疫为主，有免疫球蛋白、补体和纤维蛋白沉积。发生时间：术后3-5天。表现：移植物功能迅速减退和衰竭。处理：激素冲击治疗加血浆置换，去除血中的抗体。预后：有逆转可能。病理：小动脉纤维蛋白样坏死和明显的血管内血栓形成。（三）急性排斥反应主要是细胞免疫反应，临床最常见！发生时间：术后4天至2周临床表现：突然畏寒、发热，移植物肿大引起局部胀痛和移植器官功能骤然恶化。诊断：穿刺活检是金标准。处理：大剂量激素冲击或调整免疫抑制方案。预后：大多数可逆转。病理：大量的单核细胞和淋巴细胞浸润。（四）慢性排斥反应是移植物功能丧失的常见原因。发生时间：移植数月后。临床表现：移植器官功能缓慢减退，增加免疫抑制药无效。处理：唯一有效疗法是再次移植。病理：移植物血管周围炎、内膜增生硬化、动脉管腔狭窄闭塞，最终萎缩。（五）移植物抗宿主反应（GVHR）病因：移植物中特异淋巴细胞识别宿主抗原所致。可引起移植物抗宿主病，引发多脏器功能衰竭和受体死亡。常见于骨髓和小肠移植。关于免疫排斥反应的小结1.免疫反应：只有急排是细胞免疫，其他均为体液免疫。2.病理改变：只有急排的病理改变只有炎细胞浸润，其他均有血管壁坏死、内膜增厚、血栓形成等血管改变。3.处理：超急排和慢排的处理都是只有再次移植，其他可逆。4.临床最常见：急排5.移植物功能丧失的常见原因：慢排发生时间超急排血流恢复后，数分钟或数小时加速血管排斥反应3-5天急排4天至2周慢性排数月后4四、器官的低温灌注和保存热缺血时间：器官从供体血液循环停止或局部血供中止到冷灌注开始的间隔时间，一般不应超过10分钟（对器官的损害最为严重）。冷缺血时间：从供体器官冷灌注到移植后血供开放所间隔的时间，包括器官保存阶段。1.低温灌注低温可使离体器官对缺血耐受的时间延长。器官离体后须先经低温灌洗处理，尽可能将血液冲洗干净。灌洗压力保持在5.9-9.8kPa（60-100cmH20）。常用的灌洗液A.多用于器官切取冷灌注的液——Hartmann液：是由乳酸林格液加清蛋白组成，为细胞外液型B.多用于保存器官的两种液体①UW液：阳离子浓度与细胞内液相似，为仿细胞内液型。②HTK液：为非细胞内、外型。低温灌注目的：①使器官温度立即降至4℃左右，结束热缺血时间。②清除器官内的血液包括免疫活性细胞，直至其表面呈均匀的灰白色，静脉流出的液体清澈。2.器官的保存：①单纯冷却法：应用新陈代谢抑制剂降低新陈代谢，不必供氧和供给能源；②连续灌注法：采用机械灌注，保持与体内新陈代谢时同样状态。（一）单纯冷却法使用4℃平衡液或乳酸林格液可在较短时间内保持器官的正常活力。若移植器官需远距离运送，必须采用特制的高渗透和高钾保存液，其成分与细胞内液的电解质相似，具有使细胞内外间隙阳离子梯度消失，防止细胞内钾离子外逸的特点。（二）连续灌注法常用：无细胞蛋白质溶液。方法：经灌注机的加热器和加氧器处理后与器官连接进行循环灌注。灌注液量：800～1200ml。关于器官保存时限A.心：5小时B.肝：6-12小时C.胰腺：10-20小时D.肾：40-50小时五、免疫抑制药物常用药物及机制治疗急性排斥反应分为：1.基础治疗：从移植物血流开通开始，预防排斥反应2.挽救治疗：从急性排斥反应开始，逆转排斥反应（超急排不可逆转）注意：治疗的基本原则是逆转急排。而急排主要是细胞免疫。因此治疗药物的基本机制一定是：杀T淋巴细胞和吞噬细胞，或是抑制其增殖、活化。（一）糖皮质激素机制：对单核-巨噬细胞、中性细粒细胞、T细胞和B细胞均有较强的抑制作用。常用：泼尼松、琥珀酰氢化可的松、甲泼尼龙。目前主张：由于有较多副作用，应减少用量，或与其他免疫抑制剂联合应用。（二）增殖抑制剂5代表药1：硫唑嘌呤（Aza）和霉酚酸酯（MMF）。机制：竞争性地反馈抑制嘌呤合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，进而影响DNA、RNA的合成。代表药2：环磷酰胺。机制：是一种烷化剂，对B细胞和T细胞均有抑制作用。（三）钙调节素抑制剂代表药：环孢素A、他克莫司（FK506）。机制：能抑制T淋巴细胞的活化增殖，抑制巨噬细胞产生白介素1。由于其具有强而有力的免疫抑制作用，又没有皮质类固醇的不良反应，对骨髓也相对无毒性，因而目前已应用于临床的各种器官移植。（四）mTOR抑制剂代表药：雷帕霉素、依维莫司。机制：作用于白细胞介素2受体（IL-2R）下游的信号传导系统，使细胞周期停留在G1和S期，从而起到免疫抑制作用。（五）抗淋巴细胞球蛋白制剂代表药：抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。是从血清中提取的多克隆抗体。机制：对T淋巴细胞产生直接细胞毒作用，使淋巴细胞溶解。（六）其他免疫抑制药物Anti-CD52、FTY720等。目前常用：三联用药：①钙调神经素抑制剂（CsA或他克莫司（FK506））。②+糖皮质激素。③+增殖抑制剂（硫唑嘌呤（Aza）或霉酚酸酯（MMF））。六、常见器官移植（一）肾移植：疗效最显著。1.适应证：主要是慢性肾小球肾炎（70%），其次：慢性肾盂肾炎、多囊肾，以及肾硬化、糖尿病性肾小球硬化间质性肾炎、自身免疫性肾病发展到肾衰竭终末阶段。2.术式肾移植手术已定型：移植肾放在髂窝，肾动脉与髂内或髂外动脉吻合，肾静脉与髂外静脉吻合。输尿管经过一段膀胱黏膜下隧道与膀胱吻合，以防止尿液回流。6（二）肝移植1.适应证：原则上为进行性、不可逆性和致死性终末期肝病无其他有效治疗方法，包括良性病变和恶性肿瘤。良性：先天性胆道闭锁、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原累积症、血红蛋白沉积症、多发性肝腺瘤病、巨大肝血管瘤、多囊肝、病毒性和酒精性肝硬化、暴发性肝功能衰竭、难复性肝外伤。恶性：早期原发性肝癌。2.肝移植术式标准术式：①原位移植：将受体下腔静脉连同肝一并切除，并将供体的肝作原位吻接。②背驮式原位肝移植：特点：保留受体下腔静脉。术式：将受体的肝静脉合并成形后与供体的肝上下腔静脉作吻合。移植完毕后，新植入的肝，外观如被受者肝下下腔静脉驮着，故取该名。优点：当作供、受肝的肝上下腔静脉吻合和门静脉吻合时，可完全或部分保留下腔静脉回心血量，以维持受体循环稳定。只适用于肝的良性病变，不适于肝癌。习题1.器官移植的种类有7A.自体移植同种移植亲属移植B.自体移植同种移植异种移植C.自体移植亲属移植异种移植D.同种移植异种移植亲属移植E.同种移植异种移植同质移植【答疑编号500711120201：针对该题提问】『正确答案』B2.移植肾超急性排斥反应发生的时间为A.1周B.48小时内C.1个月D.3-5天E.6个月【答疑编号500711120202：针对该题提问】『正确答案』B发生时间超急排血流恢复后，数分钟或数小时加速血管排斥反应3-5天急排4天至2周慢性排数月后3.与器官移植反应有关的HLA-Ⅰ类抗原基因位点包括A.A位点+B位点B.A位点+C位点C.B位点+C位点D.A位点+DR位点E.B位点+DR位点【答疑编号500711120203：针对该题提问】『正确答案』A4.环孢素A属于下列哪一类抗排斥药物A.钙调神经素抑制剂B.皮质类固醇C.生物免疫制剂8D.大环内酯抗生素E.抗代谢药【答疑编号500711120204：针对该题提问】『正确答案』A5.供肾低温保存的最佳温度是A.4℃B.-4℃C.25℃D.0℃E.10℃【答疑编号500711120205：针对该题提问】『正确答案』A6.患者男性，29岁，因尿毒症型肾移植术，术后1天肾功能恢复正常，现口服抗排斥药为环孢素A（CSA）＋霉酚酸酯（MMF）＋泼尼松（Pred），尿量2000ml/d，术后10天患者开始出现肌酐爬行上升，移植肾区胀痛，乏力，发热38℃，尿少800ml/d。（1）对该患者首先应考虑的诊断是A.超急性排斥反应B.加速性排斥反应C.急性排斥反应D.急性肾小管坏死E.慢性排斥反应【答疑编号500711120206：针对该题提问】『正确答案』C发生时间超急排血流恢复后，数分钟或数小时加速血管排斥反应3-5天