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第十二章药物制剂的稳定性第一节概述药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定是指药物的体外的稳定性。药效降低药物分解变质产生毒副反应造成经济损失新药申请必须呈报有关稳定性资料。药物制剂的稳定性主要包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性五个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。第二节药物稳定性的化学动力学基础研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应，此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也可按零级、一级、伪一级反应处理。第三节制剂中药物的化学降解途径一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。2.酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。pH2~7，pH对水解速度影响不大；pH=6，最稳定；pH2或pH8，水解加速。二、氧化·氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。·药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。·氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。1.酚类药物+CHCl2COOHCCOHHHNH2CH2OHO2NCCOHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N水解氧化其他异构化聚合脱羧降解反应解COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl++HOCH2CH2N(C2H5)2H2NH2N这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。2.烯醇类维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。三、其他反应1.异构化·异构化一般分光学异构和几何异构二种。·通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。（1）光学异构化·光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。·左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。差向异构化·差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。（2）几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式。2.聚合·聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。·已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。·噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。3.脱羧·对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。·普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。第六节药物与药品稳定性实验方法·稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。一、影响因素试验（原料药）·影响因素试验（强化试验）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。1.高温试验·供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。2.高湿度试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。3.强光照射试验二、加速试验加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。三、长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252度，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。