第十二章杂环化合物

第十二章杂环化合物【学习目标】1、说出杂环化合物的概念；2、能按照IUPAC（1979）原则对杂环化合物进行命名；3、掌握简单杂环化合物的结构特点，了解其性质和应用；4、认识常见的杂环化合物的衍生物，了解它们的应用。在有机化合物中，除碳、氢以外的其他元素的原子通常被称为杂原子，而在环状化合物中，如果其环中除碳原子外，还含有杂原子，则该环即为杂环，该化合物称为杂环化合物，杂环中所含杂原子一般为氮、氧、硫等。杂环化合物在自然界中分布广泛，例如，植物中的叶绿素和动物血红蛋白中的血红素同属卟啉类的杂环化合物，由于其结构中心的金属离子不同而显不同颜色，叶绿素为镁卟啉显绿色，血红素为铁卟啉显红色；此外，其他如核酸中含嘌呤、嘧啶等杂环化合物等等。在现代药物体系中，含杂环结构的药物也占了相当大的比例，例如增强胃动力的多潘立酮（又称吗丁啉）结构中含有两个苯并咪唑杂环，再如人类发现的第一个抗生素——青霉素也含有杂环结构，还有常用于治疗肠道感染的氟哌酸结构中含有喹啉杂环结构，诸如此类含有杂环结构的药物数不胜数。因此，杂环化合物在有机化合物中占有非常重要的地位，学好本章内容是我们步入药学学科领域的关键一步。内酯、内酰胺和环醚等化合物都属于杂环化合物，但这些化合物的性质与其同类的开环化合物基本相同，因此，本章不再对其重点介绍，本章着重讨论芳香性杂环化合物，亦称其为芳（香）杂环化合物（aromaticheterocycles）。第一节分类和命名一、分类杂环化合物有多种分类方法，按含杂原子数目分为含一个、两个或多个杂原子的杂环；按环的形式可分为单杂环和稠杂环；还可以按照环的大小分为五元杂环和六元杂环。二、命名杂环结构纷繁复杂，其命名亦如是。按照IUPAC（1979）（国际纯粹应用化学联合会）原则的规定，保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基础。我国则对这45个俗名进行音译，并以此为基础对其他的杂环化合物进行命名。这些被保留下来的俗名主要有：杂环分类碳环母体单杂环五元杂环环戊二烯NH吡咯O呋喃S噻吩NHN吡唑NHN咪唑ON恶唑SN噻唑ON异恶唑六元杂环苯N吡啶O2H-吡喃NN哒嗪NN嘧啶NN吡嗪稠杂环萘N喹啉N异喹啉茚NH吲哚NHN嘌呤蒽N吖啶NN吩嗪NHS吩噻嗪命名的注意事项有：（1）以上杂环的俗名已表明杂环含有最多数目的非积累双键，结构中的饱和氢原子被称为“指示氢．．．”或“标氢”。可用位号加“H”作词首来表示指示氢位置不同的异构体，如：NH1H-吡咯N3H-吲哚课堂练习：试着命名以下杂环化合物：（1）N（2）O（2）如果杂环不含最多数目的非累积双键，则多出的饱和氢原子称为外加氢，命名时要指出外加氢的位置和数目，如：O四氢呋喃NH2，5-二氢吡咯（3）当杂环上连有其他取代基团时，在命名时须对杂环编号。编号原则如下：对于单杂环，从杂原子开始顺着环编号，如果同一环上有多个杂原子，则按照O、S、—NH—、—N=的顺序决定优先的杂原子；而对于稠杂环则有固定的编号顺序，通常从一端开始，依次编号，公用的碳原子一般不编号，编号时还要注意使杂原子尽可能取较小编号，并遵守杂原子的优先顺序。如：NHN吡唑12345SN噻唑12345异喹啉N12345678NHS吩噻嗪12345678910（4）杂环母核的名称和编号确定后，对于环上含取代基的杂环，可将取代基的名称和位置编号加在杂环名称前或后，构成该化合物的名称。如下：OO2NCHO5-硝基-2-呋喃甲醛12345SNCH35-甲基噻唑12345课堂练习：命名以下化合物：（1）NNNH2（2）NCOOH第二节五元杂环化合物一、呋喃、噻吩和吡咯（一）结构与物理性质这三个五元杂环化合物结构相似，环上碳原子与杂原子都以sp2杂化轨道相连，组成σ键，五个原子以及它们各自以σ键连接的氢原子都在同一平面上，即为环平面。环平面上的碳原子和杂原子都还剩余一个未杂化的p轨道，该p轨道均垂直于环平面，碳原子的p轨道只有一个电子，而杂原子的p轨道有两个电子，这些电子形成一个环状离域的大π键，π电子数符合4n+2（休克尔）规则，故而该环结构具有芳香性。知识链接休克尔（Hűckel）规则：休克尔提出的一个用于判断一个化合物是否具有芳香性的规则，按照此规则，芳香性分子必须同时具备三个条件：①分子是环状平面结构；②构成环的原子必须都是sp2杂化，能够形成一个离域的π电子体系；③π电子总数必须等于4n+2，n为自然整数。该规则也被称为4n+2规则。由于原子直径大小顺序为：S＞C＞N＞O，因此在这三种杂环平面上五个键长并不完全一样，其芳香性较苯环更差，而具有一定的不饱和性和不稳定性。但是，在五元杂环中，每个碳原子得到6/5个电子，比苯环上的碳原子（每个碳原子得到6/6个电子）的电子云密度更高，因此，它们进行亲电取代比苯容易。此外，由于杂原子的吸电子诱导效应，这三个五元杂环均具有一定偶极矩，其中呋喃、噻吩的偶极矩方向朝向杂原子，而吡咯由于N原子的给电子共轭效应大于其吸电子诱导效应导致其偶极矩方向逆转。如下：O2.33×10-30C·mS1.70×10-30C·mNH6.03×10-30C·m极性和偶极矩的大小决定了杂环分子在水中的溶解度，其水溶性大小顺序为：吡咯（1∶17）＞呋喃（1∶35）＞噻吩（1∶700）。（二）酸碱性三个杂环化合物中，噻吩和呋喃既无酸性，也无碱性；吡咯则由于其氮原子上的未共用电子对参与环系的共轭，致使其电子云密度相对减小，氮原子上的氢能以质子的形式离解，所以吡咯显弱酸性（pKa＝17.5）。它可以看成是一种比苯酚酸性更弱的弱酸，能与固体氢氧化钾作用生成盐，即吡咯钾。如下：NH+N-K++KOHH2O吡咯钾不稳定，相对容易水解，但在一定条件下，它是一个很好的亲核试剂，能生成一系列氮取代产物。例如：N-K+NCH3NCOCH3NCH2CH2OHCH3ICH3COClO（三）化学反应1、不稳定性受到强酸作用时，吡咯和呋喃都会发生水解、聚合等反应，但噻吩比较稳定。如下：NHNHNHNHH+OH3COH3COOCH3OCH3HClCH3OH杂环稳定性顺序：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃。2、亲电取代如前所述，三个杂环中碳原子上的电子云密度比苯更高，因此它们比苯更容易发生亲电取代反应，但由于它们对酸的稳定性不同，故反应条件和苯有差异。这是它们的主要化学性质，其活性顺序为：吡咯＞呋喃＞噻吩＞苯。①磺化反应三个化合物中噻吩对酸较稳定，可直接用浓硫酸作磺化剂，反应在室温下就可进行。呋喃、吡咯不能直接用浓硫酸磺化，需采用吡啶的SO3加成物作磺化剂进行反应：SSSO3H浓H2SO430℃OOSO3HN+SO3-++NNHNHSO3HN+SO3-++N②硝化反应硝酸既是强酸，又是强氧化剂，因此三个化合物都不能直接用硝酸硝化，而应采用硝酸乙酯这一温和的非质子型硝化剂，反应要在低温下进行：NHNHNO2+NHNO2CH3COONO25℃83%7%SSNO2+SNO270%5%CH3COONO210℃OONO235%CH3COONO2-5~-30℃③卤代反应三个化合物都非常容易发生卤代反应，一般都得到多卤代产物，控制反应条件也可使生成一卤代产物为主。如下：NHNHBrBrBrBrBr2,CH3CH2OH0oCOOBrBr20oCOO,SSBrBr2CH3CH2OH④傅-克酰化反应吡咯、呋喃、噻吩都可以发生傅-克酰化反应，得到的是α位的酰化产物。如下：NHNHCOCH3Ac2OSnCl3OOCOCH3Ac2OBF3SSCOCH3Ac2OAlCl33、加成反应三个杂环化合物在一定条件下都可发生加成，其活性顺序为：呋喃＞吡咯＞噻吩。如下：NHNH2H2,Pd200oCOO2H2,Pd150oC噻吩的加成反应与上相似，只是由于其含硫，易使催化剂中毒而失去活性，所以其催化加氢较困难，需使用特殊催化剂MoS2。呋喃、吡咯还可作为双烯体，与亲双烯体，如丁烯二酸酐，发生狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，生成相应的产物，噻吩无此反应。如下：OOOOOOOO+30oC4、显色反应吡咯、呋喃、噻吩遇到酸浸润过的松木片，能够显示出不同的颜色。这种反应非常灵敏，称为松片反应，可用于这三种杂环化合物的鉴别。其现象分别为：吡咯与呋喃遇到盐酸浸润过的松木片分别显深绿色和鲜红色；噻吩遇蘸有硫酸的松木片则显蓝色。（四）衍生物吡咯、呋喃、噻吩各自有一些衍生物比较重要，我们需要认识它们。1、叶绿素叶绿素属于吡咯的衍生物。由四个吡咯环中间经过四个次甲基(－CH＝)交替连接形成一个大杂环——卟吩（parphin），它是一个含18个π电子的大环芳香体系，环内的四个氮原子可与不同金属离子络合，形成各种重要的卟啉（卟吩的衍生物）类化合物，叶绿素就是其中的一种。NHNNNH卟吩叶绿素NNNNMgCH3CH3RCH3CH2CH3COOC20H39OCOOCH3叶绿素是存在于植物茎、叶中的绿色色素，是植物进行光合作用所必需的催化剂。植物在进行光合作用时，通过叶绿素将太阳能转变成化学能，将CO2和H2O合成为糖类。2、血红素血红素是动物体内存在的一种色素，也属于卟啉类化合物。血红素与蛋白质结合成血红蛋白存在于血红细胞中，作为高等动物体内输送氧及二氧化碳的载体。用盐酸水解血红蛋白可得到氯化血红素：3、维生素B12维生素B12是一类含钴的卟啉类化合物，共有7种，称为维生素B12族，这类化合物具有很强的生血作用，可用于治疗恶性贫血。通常所说的维生素B12指的是维生素B12族中的氰钴素（cyanocobalamin）。氰钴素是参与人体多种代谢的重要辅酶。4、糠醛糠醛是α-呋喃甲醛的俗名，糠醛是优良的溶剂，常用于精炼石油，以溶解含硫物质和环烷烃，也可用于精制润滑油，提炼油脂，还能溶解硝酸纤维素；作为化工原料，糠醛可用于合成树脂、尼龙及涂料；糠醛还是制造药物、农药的重要原料。5、头孢噻吩（cefalotin，先锋霉素Ⅰ）和头孢噻啶（cefaloridine，先锋霉素Ⅱ）头孢噻吩和头孢噻啶的结构中都含有噻吩环，属于半合成头孢菌素类抗生素。由于噻吩环的引入，增强了其抗菌活性，它们的抗菌效果都优于天然头孢菌素。它们的结构如下：SNCH2NHCOH2CSCOOHOCOCH3SNCH2NHCOH2CSCOOHN+头孢噻吩头孢噻啶第三节六元杂环化合物一、吡啶（一）结构与物理性质吡啶具有与苯环相似的结构，可看成是苯环的一个碳原子被氮原子替换：N苯吡啶但是，这个原子的替换使得吡啶具有较强的极性，而不像苯环是非极性分子，吡啶可以任意比例与水互溶，又能溶解许多极性和非极性化合物，是良好的有机溶剂。氯化血红素NNNNFe+Cl-CH3CH3CH3CH3CH2CH2HOOCCOOH（二）弱碱性和亲核性吡啶的氮原子有未公用电子对，可以接受氢离子或者给出电子，显弱碱性，其pKa=5.19，其碱性：芳胺＜吡啶＜氨或胺。此外，吡啶是良好的亲核试剂，能与卤代烷、酰卤等反应成盐：NN+CH3I-CH3INN+COPhCl-PhCOCl以上反应产物都是活性强而且温和的烷基化、酰基化试剂。（三）衍生物1、烟酸也称作维生素B3或者维生素PP，是水溶性的B族维生素之一，烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。缺乏维生素PP会引起糙（癞）皮病，其症状特征有三：皮肤炎，下痢，痴呆。因此，烟酸又被称为抗糙（癞）皮病维生素。2、异烟肼商品名雷米封，对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。NOHO烟酸NNHONH2异烟肼第四节稠杂环化合物一、喹啉和异喹啉（一）结构喹啉和异喹啉均为萘的含氮类似物，但两者的氮原子位置不一样，喹啉的氮原子在α位，而异喹啉的在β位：NN喹啉异喹啉（二）性质喹啉和异喹啉性质类似于吡啶，具有弱碱性，发生的反应也类似于吡啶。（三）衍生物喹啉和异喹啉的衍生物多为生物碱，如存在于黄连、黄柏、三颗针中，具有抗菌作用的小檗碱，防己中的汉防己甲、乙素等。N+OOCH3CH3OOOH-小檗碱自测题一、A型题（单项选