第十二讲验证管理

GMP培训材料第1页共9页第十二讲验证管理提纲：一、验证及其发展史1、验证的概念；2、验证的发展史；3、验证的目的和适用范围。二、验证的内容1、验证的方式；2、验证内容：（1）厂房、设施验证；（2）洁净区环境验证；（3）公用工程及介质验证（空调净化系统、工艺用水系统和压缩气系统）；（4）设备验证；（5）质量部门的验证；（6）清洗消毒验证；（7）计量器具及仪器的鉴定和校验；（8）产品验证；（9）物料验证。三、验证组织机构及人员职责1、组织机构；2、人员职责。四、验证程序及验证管理1、验证程序；2、验证文件管理；3、验证周期；4、再验证。验证是检验GMP实施的一面镜子。实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。98版GMP首次将“验证”专列一章，第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证，以上两条对验证的范围作了规定；第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施，验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准，这一条规定了验证工作的步骤；第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等，这一条明确了验证文件的管理。第一节验证及其发展史一、验证的概念在1978年美国FDA的GMP修订版作了如下阐述：“生产过程的验证是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地产生出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字”。北欧七国的GMP对验证定义如下：“验证是要得到证明并将其形成文字，从而可以依GMP培训材料第2页共9页靠这一方法得到规定限值范围内的预定结果”。在我国98版GMP第八十五：验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。验证是药厂将GMP原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路。药厂的生产技术部门、质量管理部门负责人应担负起验证工作的责任，也可以成立专门验证机构和设置专职人员进行验证管理。对生产过程的验证，应制订验证方案，经实施后，形成验证报告，验证是药厂是否真正实施GMP镜子，未经验证的GMP的实施带有盲目性，缺乏依据，也是不可靠的。验证主要表现在公用设施的验证、仪器仪表的校验、设备确认和工艺验证等。有关几个术语的概念如下：生产过程：指生产产品所要求的人员、原辅料和包装材料、设备、生产方法和环境的结合等。验证方案：一份描述批准一个生产过程或其中的一部分供商业性生产所要求的验证活动和合格标准的文件。验证报告：一份由验证实施记录所组成的文件。一份验证报告的内容包括：验证方案所依据的参考资料、校正和验证所得到的原始数据、小结和结论、再验证方案等。二、验证的发展史1950年至1970年间，美国一些注射液受到污染，导致许多人患了败血病，后经FDA调查，这些药厂生产过程中的质量控制明显达不到GMP要求，FDA不得不要求停产，进行设备改造，并将在没有消毒保证下所生产的药品全部进行销毁；1972年英国“德旺波特”事故，部分药液未能达到无菌，成品的无菌检查又被疏忽，导致病人死亡；我国某药厂生产的右旋糖酐输液因热原反应造成3人死亡。这些事故的发生，关键是没有进行必要的验证，成品质量得不到有效保证，消毒灭菌的程度达不到规定要求造成。后来由FDA现场检验队伍发展起来的过程验证，引入GMP中，要求必须经过过程验证的产品才可以放行，这样使美国药品的质量得到了更有效的保障。我国在1992年版GMP中引入验证，98版将“验证”单列一章，充分说明了国家药品监督管理部门对验证与药品质量的高度重视。实施药品生产过程的验证，虽然增加人力、物力、财力和时间，但强化了药厂的质量意识，降低了事故发生率和事故处理费用；减少了不符合质量标准的批次，降低了不合格品费用；使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；保证了药品的科学化、规范、法制化管理顺利进行。三、验证的目的和适用范围1、验证目的：保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到的符合质量标准的药品。2、适用范围：（1）在新药研究开发方面，对任何新处方、新工艺、新产品投产前应验证其确能适合常规生产，并证明使用其规定的原辅料、设备、工艺、质量控制方法等，能始终如一地生产出符合质量要求的产品。（2）在药品生产方面，生产阶段的验证包括所用设备、设施和仪器的操作参数，能保证这些设备、设施和仪器适用于指定生产的产品，保证工艺的安全和效力。对已生产、销售的产品，应以积累的生产、检验（检测）和控制的资料为依据，验证其生产过程及其产品，能始终如一地符合质量要求。（3）当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质等发生改变时；或生产一定周期时，或政府法规要求时，应进行再验证。（4）在药品检验方面，GMP（1998年修订）第五十八条规定了当“质量控制方法”发生改GMP培训材料第3页共9页变时，要进行再验证。实际上，在再验证之前，药品检验仪器和分析方法都要进行验证。特别是计量部门和质量部门的验证必须在其他验证开始之前首先完成。总之，在实施GMP的过程中，物料管理、生产技术管理、质量管理、设备管理等方面都涉及到验证。第二节验证的内容一、验证的方式1．前验证前验证是正式投产前的质量活动。任何新处方、新工艺、新方法、新产品、新设备、新厂房、新设施投产前应验证其能否适应常规生产，并证明使用其规定的原材料、设备、工艺、质量控制方法等能始终如一地生产出符合质量要求的产品。2．同步验证同步验证是指生产中某项工艺运行的同时进行的验证。已生产、销售的产品，应以积累的生产、检验(检测)和控制的资料为依据，验证厂房、设备、生产过程及产品，能始终如一地符合质量要求。3．再验证再验证系指对产品已生产过的生产工艺、关键设备、系统或物料地生产一定周期后进行的重复验证。影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质发生改变时或生产一定周期后应进行验证工作。4．回顾性验证以积累和生产、检验和其他有关的历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。二、验证内容1．厂房、设施验证确认厂房设计施工是否符合GMP规范有关条款，包括厂区布局、车间布局的合理性及车间附属设施，包括门、窗、墙、地面、照明、缝隙密封等是否符合医药工业有关规范。2．洁净区环境验证（1）验证内容安装确认：包括各分部工程的外观检查和单机试运行；运行确认：包括带冷（热）源的系统联合试运转并不少于8小时；性能确认：包括以下项目的测试和评价。项目测试状态控制标准测试方法压差静态≥10Pa（室内与室外）；≥5Pa（室内之间）微压计U型管温度静态、动态18～26℃温度计相对湿度静态、动态45%～65%湿度计微生物静态、动态100级:≤1个/皿10000级:≤3个/皿100000级:≤10个/皿300000级:≤15个/皿沉降菌测试方法悬浮粒子静态、动态100级:≥0.5um3500个/m3；≥5um0个/m3悬浮粒子测试方法10000级:≥0.5um350000个/m3；≥5um2000个/m3100000级:≥0.5um3500000个/m3；≥5um20000个/m3300000级:≥0.5um10500000个/m3；≥5um60000个/m3照度空态≥300Lx照度计GMP培训材料第4页共9页（2）验证文件包括：洁净区主要设计文件和竣工图；主要设备的出厂合格证、检查文件；设备开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录；单机试运转、系统联合试运转和洁净区性能测试记录。3．公用工程及介质验证确认公用工程是否符合GMP规范要求，包括空调净化系统、水系统（纯化水、注射用水）、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。其中空调净化系统和工艺用水系统为验证重点。（1）空调净化系统的验证A、主要仪器仪表：温度计、湿度计、风速仪、风压压力计、风量测定罩、微压表、尘埃粒子计数器、沉降菌测定设备、照度计、声级计、照度计。B．HVAC系统的验证程序所需文件确认内容安装确认(1)洁净区平面布置及空气流向图(包括洁净度、气流、压差、温度、湿度、人物流向等);(2)洁净区HVAC系统描述及设计说明;(3)仪器、仪表、高效过滤器的检定记录，空调设备及风管的清洗记录;(4)HVAC操作规程及控制标准;(1)空调器、除湿机、风管的安装检查;(2)风管、空调设备的清洗及检查、运行调试（3)安装中效过滤器;(4)安装高效过滤器;(5)高效过滤器的检漏;运行确认(1)空调设备的运行设计报告；(2)洁净室温度、湿度、压力记录；(3)高效过滤器检漏记录、风速及气流流型报告；(4)空调调试及空气平衡报告；(5)悬浮粒子和微生物预检；(6)安装确认及有关记录报告(1)空调设备的系统运行(2)高效过滤器风速及气流流向测定,风量取额定的60%,风速≥35m/s(3)室压、温度、湿度等空调高度及空气平衡性能确认(1)《医药工业洁净区悬浮粒子测定法；(2)《医药工业洁净区沉降菌测定法》(1)悬浮粒子测定(2)沉降菌测定（2）工艺用水系统的验证程序所需文件确认内容安装确认(1)系统流程图、描述及设计参数(2)水处理设备及管路安装调试记录(3)仪器、仪表的校验记录(4)设备操作手册及标准操作程序(SOP)及维修SOP(5)设计图纸及供应商提供的技术资料(1)制备装置的安装以及电气、管道、蒸汽、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况检查（2）管道分配系统的安装，包括材质、连接、清洗、钝化、消毒等(3)仪器仪表校正(4)操作手册SOP运行确认(1)水质检验标准及检验操作规程(2)系统运行S0P(3)系统清洁SOP(1)系统操作参数的检测(包括过滤器、软水器、混合床、蒸馏水机等的运行并检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等，以及设备、管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况)(2)水质的预先测试性能确认（1）取样SOP和重新取样规定（2）系统运行SOP（3）系统清洁SOP（3）人员岗位培训SOP(1)记录日常参数(混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等)(2)取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各取样点均应定期取样（3）压缩空气系统的验证：包括空气含油量、微生物等。4、设备验证设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。设备验证的程序如下。（1）预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、GMP培训材料第5页共9页计量仪表和供应商等的确认；（2）安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合设计要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案；（3）运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标；（4）性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。（5）设备验证程序程序文件确认内