第十五章镇静催眠药

1第十五章镇静催眠药1基本要求[TOP]1.1掌握苯二氮类的药理作用，临床应用和不良反应。1.2熟悉苯二氮类的作用机制、体内过程，苯二氮类受体的拮抗药氟马西尼。与苯二氮类比较，巴比妥类催眠作用的特点，苯巴比妥对肝药酶的诱导。1.3了解水合氯醛等其它镇静催眠药的作用。2重点难点[TOP]2.1重点苯二氮类药物药理作用和临床应用。2.2难点苯二氮类药物作用机制。3讲授学时[TOP]建议2学时4内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1第一节苯二氮类苯二氮类（Benzodiazepines，BZ)药物的基本化学结构为1,4-苯并二氮。对其基本结构的不同侧链或基团进行改造或取代，获得了数以千计的苯并二氮的衍生物。目前已在临床应用的有20多种。其抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛作用各有侧重。苯二氮类根据各个药物（及其活性代谢物）的消除半衰期的长短可分为三类：长效类如地西泮（diazepam）；中效类如劳拉西泮（lorazepam）；短效类如三唑仑（triazolam）等。NR1R2R3R7aR2＇ABCNR412345【药理作用与临床应用】1．抗焦虑作用焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。苯二氮类抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。主要用于焦虑症。抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的。22．镇静催眠作用苯二氮类随着剂量增大，出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长非快动眼睡眠（NREMS）的第2期，对快动眼睡眠（REMS）的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。缩短3期和4期的NREMS睡眠，减少发生于此期的夜惊或梦游症。3．抗惊厥、抗癫痫作用苯二氮类有抗惊厥作用，临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。4.中枢性肌肉松驰作用苯二氮类有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。5．其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。【作用机制】目前认为，苯二氮类的中枢作用主要与药物加强中枢抑制性神经递质－氨基丁酸（GABA）功能有关。可能和药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为神经元膜上的配体-门控性Cl-通道。在Cl-通道周围含有5个结合位点（bindingsites），包括γ-氨基丁酸（GABA）、苯二氮类类、巴比妥类（barbiturates）、印防己毒素（picrotoxin）和乙醇（ethanol）等（图15-1A）。GABAA受体含有14个不同的亚单位，按其氨基酸排列次序可分为α、β、γ、δ亚单位，α、β和γ亚单位是产生对BZ类高度亲和的基本需要（图15-1B）。GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。苯二氮类与GABAA受体复合物上的BZ受点结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而增加Cl-内流，产生中枢抑制效应。巴比妥类药物结合GABAA受体的巴比妥类受点，通过增加GABA与GABAA受体的亲和力并通过延长Cl-通道开放时间而增加Cl-内流，增强GABA的抑制作用。3【体内过程】苯二氮类口服后吸收迅速而完全，经0.5~1.5h达峰浓度。肌肉注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。地西泮脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达95%以上。地西泮在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西泮（desmethyldiazepam），还有奥沙西泮（oxazepam）和替马西泮（temazepam），最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出(Fig.15-2)。【不良反应】苯二氮类毒性较小，安全范围大，很少因用量过大而引起死亡。苯二氮类药物过量中毒可用氟马西尼（flumazenil，安易醒）进行鉴别诊断和抢救。氟马西尼是苯二氮结合位点的阻断剂，特异地竞争性阻断苯二氮类衍生物与GABAA受体上特异性结合位点结合，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。最常见的不良反应是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调。静脉注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，严重者可致呼吸及心跳停止。与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。长期应用仍可产生耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停用可出现反跳和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。由于三唑仑的药物依赖性较强，目前临床上已逐渐少用。4.2第二节巴比妥类[TOP]巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；若其中一个氢原子被苯基取代（如phenobarbital），则具有较强的抗惊厥、抗癫痫作用；若C2的O被S取代（如硫喷妥钠），则脂4溶性更高，作用迅速，但维持时间缩短（表15-2）。ON12345NOCHOCHHH6表15-2巴比妥类作用与用途比较表亚类药物显效时间（h）作用维持时间（h）主要用途长效中效短效超短效苯巴比妥巴比妥戊巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥硫喷妥钠0.5～10.5～10.25～0.50.25～0.50.25iv立即6～86～83～63～62～30.25抗惊厥镇静催眠抗惊厥镇静催眠抗惊厥、镇静催眠静脉麻醉【药理作用和临床用途】巴比妥类对中枢神经系统有普遍性抑制作用。其剂量的从小到大，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。大剂量对心血管系统也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。由于安全性差，易发生依赖性，其应用已日渐减少，目前在临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。1．镇静催眠小剂量巴比妥类药物可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安状态；中等剂量可催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。巴比妥类药物品种不同，起效时间和持续时间不同。巴比妥类药物可改变正常睡眠模式，缩短REMS睡眠。引起非生理性睡眠。久用停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍。因此，巴比妥类已不作镇静催眠药常规使用。巴比妥类药物在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应。减弱易化，增强抑制。与其激活GABAA受体有关。在没有GABA时，巴比妥类能模拟GABA的作用，增加Cl－的通透性，使细胞膜超极化。与BZ药物增加Cl－通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl－通道的开放时间。此外，巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。2．抗惊厥苯巴比妥有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。临床也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。详见第十六章。3．麻醉硫喷妥钠可用做静脉麻醉。详见第十三章。【不良反应】催眠剂量的巴比妥类可致眩晕、困倦，精细运动不协调。偶可引起剥脱性皮炎等严barbiturates5重过敏反应。中等剂量可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。其肝药酶诱导作用可加速其他药物的代谢，影响药效。长期连续服用巴比妥类可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，出现戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。4.3第三节其他镇静催眠药[TOP]水合氯醛（Chloralhydrate）是三氯乙醛的水合物，口服吸收迅速，在肝中代谢为作用更强三氯乙醇。口服15min起效，催İm;作用维持68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。大剂量有抗惊厥作用，可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。安全范围较小，使用时应注意。口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，易引起恶心、呕吐及上腹部不适等，不宜用于胃炎及溃疡病人。大剂量能抑制心肌收缩，缩短心肌不应期，过量对心、肝、肾实质性脏器有损害，故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。一般以10%溶液口服。直肠给药，以减少刺激性。久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。甲丙氨酯（Meprobamate）又称眠尔通、格鲁米特（glutethimide）和甲喹酮（methaqualone）也都有镇静催眠作用，但久服都可成瘾。丁螺环酮（Buspirone）是一新的非苯二氮类，抗焦虑作用与地西泮相似，但无镇静、肌肉松驰和抗惊厥作用。许多资料表明，中枢神经系统5-HT是引起焦虑紊乱的重要递质。丁螺环酮为5-HT1A受体的部分激动剂，激动突触前5-HT1A受体，反馈抑制5-HT释放，而发挥抗焦虑作用。它对GABAA受体并无作用。其抗焦虑作用在服药后1～2周才能显效，四周达到最大效应。口服吸收好，首关效应明显，在肝中代谢，t1/22～4小时。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。唑吡坦（zolpidem）又名思诺思（Stilnox）为新型非苯二氮类镇静催眠药。能选择性激动GABAA受体上的BZ1受点调节氯离子通道，药理作用类似苯二氮类，但抗焦虑、中枢性骨骼肌松弛和抗惊厥作用很弱，仅用于镇静和催眠。唑吡坦对正常睡眠时相干扰少，可缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数和延长总睡眠时间。后遗效应、耐受性、药物依赖性和停药戒断症状轻微。安全范围大，但与其它中枢抑制药（如乙醇）合用可引起严重的呼吸抑制。唑吡坦中毒时可用氟马西尼解救。15岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用。佐匹克隆（zopiclone）又称唑比酮，忆梦返（Imovane）是一新型快速催眠药，属于环吡咯酮类。可缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，提高睡眠质量。适用于各种类型失眠症。