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第十六章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述1固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中，形成固体分散体的新技术。2难溶性药物通常是以分子、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。3固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。4外观上呈固体块状，但并不是一种剂型。根据给药要求可进一步粉碎成微粒后，加入辅料制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂等剂型。5若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。6若载体材料是难溶性的，可使药物具有缓释性。7若载体材料是肠溶性的，可使药物具有肠溶特性。二、载体材料1载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。2常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。（一）水溶性载体材料1常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。1．聚乙二醇类2．聚维酮类3．表面活性剂4．有机酸类5．糖类与醇类6.纤维素衍生物1．聚乙二醇类a具有良好的水溶性（1∶2～1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。b最常用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55～65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。c药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。2．聚维酮类a.聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。b.PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。4．有机酸类常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。5．糖类与醇类a.糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。b.它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。6．纤维素衍生物a.如羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。（二）难溶性载体材料1．乙基纤维素2．聚丙烯酸树脂类3．其他类1．乙基纤维素类无毒，无药理活性是理想的不溶性载体材料。能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。2．聚丙烯酸树脂类此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。（三）肠溶性载体材料1．纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）。2．聚丙烯酸树脂类三、固体分散体的类型（一）简单低共熔混合物（二）固态溶液（三）共沉淀物（也称共蒸发物）（一）简单低共溶混合物药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物。（二）固态溶液a药物在固态载体中以分子状态分散时，称为固态溶液。b固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。例如：氯霉素－尿素固态溶液的溶出速率为纯氯霉素的3.9倍，灰黄霉素－酒石酸固态溶液的溶出速率为纯灰黄霉素的6.9倍。磺胺噻唑与尿素形成低共熔混合物后的溶出速率为纯磺胺噻唑的12倍，而形成固态溶液后，溶出速率增大700倍。（三）共沉淀物是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，共沉淀物种药物以无定形状态分散。四、固体分散体的制备方法（一）熔融法（二）溶剂法（三）溶剂熔融法（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法（五）研磨法（六）双螺旋挤压法（一）熔融法将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。（二）溶剂法溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。（三）溶剂-熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。（五）研磨法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。（六）双螺旋挤压法制备固体分散体的注意问题：①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。所以目前研究固体分散体的品种不少，但能够生产的数量不多。五、固体分散体的速释和缓释原理（一）速释原理1.药物的高度分散状态有利于速释（1）固体分散体中药物高度分散，表面积大，有利于药物溶出与吸收，提高生物利用度和疗效。（2）载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。2.载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的可润湿性（2）载体材料保证药物的高度分散性（3）载体材料对药物有抑晶作用（二）缓释原理a药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。b缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。六、固体分散体的鉴定1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振谱法芦丁-PEG6000固体分散体的制备芦丁-PEG6000固体分散体的制备精密称取芦丁适量，加入少量甲醇，加热溶解后，按照重量比例加入PEG6000，搅拌使完全溶解，置80℃水浴上蒸除溶剂，迅速低温冷冻，干燥得淡黄色芦丁-PEG6000固体分散体。a尼莫地平是一种难溶性药物，37℃水中溶解度4.6μg/mL。b溶剂熔融法制备成尼莫地平PEG6000固体分散体第二节包合物制备技术a包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。b包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。一、包合物优点a药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。二、包合材料1、环糊精a环糊精是由椅型构象的β-吡喃葡萄糖通过α-（1、4）糖苷键连接而成的环状寡糖。b常见的环糊精有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖链节构成。α-环糊精的内腔直径只有47-53（nm），对一般药物的包合作用不好，而γ-环糊精的价格比较高，也限制了它的应用。目前，在药剂学中主要应用的是β-环糊精及其相关衍生物。2.环糊精衍射物β-环糊精在水中溶解度不够大，具有较大的肾毒性。环糊精衍生物更有利于容纳客分子，并可改善环糊精的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物研究热点有以下几类衍生物：（1）烷基取代的β-CD（2）羟烷基取代的β-CD（3）磺烷基取代的β-CD（4）支链β-CD（5）羧基取代的β-CD。三、包合过程a环糊精具有特殊的圆筒状分子结构，环糊精中葡糖糖残基上具有亲水性的羟基基团伸向外侧，因此在水中有一定的溶解性；而内部则主要是葡萄糖残基上的H-3和H-5，以及糖单元之间的氧原子，它们构成了一个疏水的空腔，可以摄入其他疏水性分子形成包合物。b对于难溶性药物分子，通过范德华力、疏水作用、氢键等作用，如果该分子的尺寸与环糊精内腔大小适宜就很容易进入环糊精内腔形成药物—环糊精包合结构。四、包合物的制备方法超声波法、饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。1饱和水溶液法：将β-CD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与β-CD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，0102030405060708001020304050607080固体分散体片剂固体分散体片剂干燥即得。2研磨法：取β-CD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。3冷冻干燥法：此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。4喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。五、包合物的验证药物与环糊精是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。X射线衍色法圆二色谱法红外光谱法热分析法核磁共振法薄层色谱法荧光光度法紫外分光光度法薄荷油β-环糊精包合物的制备【处方】β-环糊精4g薄荷油1mL（28d）蒸馏水50mL【制法】称取β－CYD4g，置100mL具带塞锥形瓶中，加入蒸馏水50mL，加热溶解，降温至50℃，精密滴加薄荷油1mL，恒温搅拌2.5小时。冷藏24小时，待沉淀完全后过滤。用无水乙醇5mL分三次洗涤沉淀3次，至沉淀表面近无油渍，将包合物置干燥器中干燥，即得。第三节纳米乳将纳米技术用于药物研究和开发，制备或合成新的纳米药物，将对疾病的治疗带来突破性的进展，将成为现代药物研究发展的一个重要方向，将推动药物生产革命。纳米药物优点：稳定性好、对胃肠刺激性小、毒副作用小、生物利用度高、具有靶向性和缓释功能等。纳米乳纳米乳是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。纳米乳的制备乳化剂的用量普通乳剂中乳化剂的用量一般低于油量的10%，而纳米乳中乳化剂用量为20%-30%。加入助乳化剂降低表面张力、增加表面膜流动性、调节乳化剂HLB值。选择合适油相油相分子体积越小，越易形成乳化剂。典型纳米乳制剂人造血液—碳氟纳米乳口服纳米乳制剂—环孢素A纳米乳口服胶囊、胰岛素纳米乳注射用纳米乳制剂—紫杉醇纳米乳经皮释药制剂—布洛芬纳米乳第四节微囊与微球一、概述微型包囊技术简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球。药物微囊化目的掩盖药物的不良气味及口味提高药物的稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性使液态药物固态化便于应用与贮存减少复方药物的配伍变化可制备缓释或控释制剂使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用将活细胞或生物活性物质包囊药物微囊化进程近年采用微囊化技术的药物已