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卫计委临床药师通科培训一例Graves眼病合并2型糖尿病患者激素应用的病例分析前言国内外许多研究发现Graves病作用于糖代谢途径【1】，并引起不同程度的异常，OGTT中可表现为空腹血糖正常，服糖后30min达到血糖高峰，其峰值水平及服糖后60、120min血糖水平较正常人可不同程度地升高。而甲强龙冲击治疗是治疗Graves眼病常用的临床治疗措施之一，由于其使用剂量大，而糖皮质激素又存在对血糖和血压的不良影响，因此有糖尿病史的Graves眼病患者，需要进行血糖监测和实施相应的干预治疗。本文通过分析讨论1例Graves眼病合并2型糖尿病患者大剂量应用甲强龙的情况，探讨激素干扰糖代谢的机制，提出临床药师对于该患者的药学监护点。一.病史摘要患者男，46岁，身高170cm，体重64kg。既往有2型糖尿病1年，未正规治疗，血糖控制不佳，1+年前诊断为“甲亢”，治疗后甲功水平下降至正常，此后曾因“Graves病，甲状腺功能亢进，浸润性突眼”住院治疗后好转出院。半月前患者无诱因出现双眼胀痛，伴球结膜充血水肿、畏光流泪及视力减退，遂入院。入院查体：瞬目减少，烔烔发亮，眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，眼睑闭合完全。治疗经过：患者入院后查眼眶CT示双侧眼外肌及眼球改变，考虑眼型Graves病，与前次（2013.07.05）比较，部分眼外肌增粗有所好转。诊断为：1.Graves病，浸润性突眼；2.2型糖尿病。给予丙硫氧嘧啶片50mg口服bid×17d治疗甲状腺功能亢进、妥布霉素/地塞米松滴眼液2滴滴眼tid×17d减轻炎症反应、氢氯噻嗪片12.5mg口服bid×17d等消除水肿。入院后第2d查小便常规示尿糖阳性，HbA1c8.3%，空腹及餐后1小时、2小时血糖分别为9.26、16.05、12.78mmol/L，eAG10.61mmol/L，眼科会诊后拟予大剂量激素冲击治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠1000mg静滴×3d，临床药师评估治疗的风险，对于大剂量使用糖皮质激素可能出现的消化道溃疡、钙流失、水钠潴留，给予泮托拉唑钠40mg静滴qd、钙尔奇D600片600mg口服qd、氯化钾缓释片1.0g口服tid预防；并对患者进行用药教育，告知用药目的、可能发生的副作用及其应对措施。第3d患者诉眼部症状较前有所缓解，但查血糖高，空腹及餐后1小时、2小时血糖分别为9.56、19.34、15.12mmol/L，临床药师协助调整胰岛素用量中午和晚上各上调2u控制血糖，同时严密监测血糖。第4d患者诉眼部症状进一步缓解，但血糖仍然控制不佳，空腹及餐后1小时、2小时血糖分别为11.02、16.44、13.52mmol/L，故再次上调胰岛素用量（早中晚各上调2U）。第5d甲泼尼龙琥珀酸钠减量为500mg静滴qd×5d。监测血糖仍然控制不理想（主要表现在餐后血糖高，多在17mmol/L左右），临床药师建议将胰岛素方案调整为“三短一长”，医生采纳，此后血糖控制较理想，平均血糖水平为FBG6.8±1.2mmol/L，PBG1h8.8±1.2mmol/L，PBG2h7.2±1.2mmol/L，患者眼部症状较前明显好转，第10d降为醋酸泼尼松片30mg口服qd×6d，第15d患者未诉眼胀不适，充血水肿明显好转，病情好转出院。二.讨论1.Graves眼病的糖皮质激素治疗Graves眼病（GO）是一种累及眼眶组织的炎性过程，与自身甲状腺疾病密切相关，多见于Graves病（GD）。它是GD中最常见的甲状腺外表现。糖皮质激素用于GO的治疗已有几十年，治疗主要基于其非特异性抗炎效应和免疫抑制效应：糖皮质激素可以干扰T、B淋巴细胞的功能，减少炎症区域的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的募集，抑制炎症介质（如细胞因子）的释放，减少眼眶成纤维细胞GAG的合成。【2】根据《2008年EUGOGO关于管理Graves眼病的共识声明》和《内科学》（第8版）中对于GD伴GO的治疗推荐，如果GO处于活动期（CAS≥3分）且威胁视力的甲状腺相关视神经损害的患者，需立即治疗。目前可通过口服、局部（球后或结膜下）注射或静脉给予糖皮质激素治疗，常用方案见表一：表一GO患者常用的糖皮质激素治疗方案给药方式给药剂量和持续时间疗程有效率不良反应静脉给药（国内推荐）甲强龙0.5—1.0g/d，连续应用3d或隔日1次，连用3次间隔5-7d为一疗程，应用6-12疗程77%-79%葡萄糖耐量减低、泌尿道感染、胃肠不适、高血糖、库兴综合征样改变、肝炎等。不良反应发生率：56%静脉给药（国外推荐）甲强龙0.5g，每周1次，连续6周，后减量为0.25g，每周1次，连续6周共12周77%-79%同上口服给药强的松60—100mg/d或40—3-6个月63%葡萄糖耐量减低、泌尿道感染、胃肠不适、高血80mg/d，每天2次，持续2—4周，每2—4周减量2.5-10mg糖、库兴综合征样改变、肝炎等。不良反应发生率：81%注：1.局部糖皮质激素治疗因安全性和有效性低，不推荐使用（只有在口服或静脉绝对禁忌时方可考虑）。2.从表一【3】可以看出，糖皮质激素静脉用药疗效明显优于口服给药，有效率高，视神经病变改善也更加明显，而口服用药尽管累积用药量较少，但不良反应发生率高。患者有2型糖尿病和Graves病史，入院时双眼胀痛，伴球结膜充血水肿、畏光流泪及视力减退，已是视神经受累的表现，需要静脉滴注糖皮质激素紧急治疗。2.患者糖皮质激素治疗方案分析患者使用甲强龙1000mg冲击治疗三天后改为甲泼尼龙琥珀酸钠500mg静滴qd×5d，最后降为醋酸泼尼松片30mg口服qd×6d。按照表一的推荐，患者的治疗方案欠佳，表现在甲强龙1000mg冲击治疗三天后，应该间隔5-7d后再行冲击治疗，而患者在院期间冲击治疗共1次，持续8天，之后减量维持。冲击治疗持续时间过长，用药总量偏大，可能会增加患者葡萄糖耐量减低、胃肠不适、高血糖等不良反应发生的风险。AktaranS等研究证实，静脉用糖皮质激素对复视、疾病活动性(CAS)、突眼度、睑裂增宽、视力、眼内压、眼外肌肿胀、视神经病变的改善优于口服给药，有效率为72％VS49％；另外，比较而言，静脉糖皮质激素疗法副反应的发生率显著低于口服，不良反应发生率为56％VS81％，所以，对于该患者这种存在2型糖尿病基础疾病的患者而言，我们更应选择有效率高，不良反应发生率低的静脉给药方式（见表一，国内推荐或国外推荐均可采纳）。甲泼尼龙冲击治疗主要用于诱导活动期眼病的缓解，疗效确切【4】，但不良反应较常见，如类固醇性糖尿病。糖皮质激素导致血糖升高的主要机制有【5】：①拮抗胰岛素作用，增加胰高血糖素分泌；②糖皮质激素刺激肝糖原异生，增加肝糖原合成；③对胰高血糖素、肾上腺素及生长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用；④减少周围组织对葡萄糖的摄取和利用。2型糖尿病患者如本例，使用激素后可诱发糖代谢紊乱进一步加重，即使停用激素，血糖往往也无法恢复正常。ChilbaneS，Feldman-BillardS[6]等研究证实，接受甲泼尼龙冲击治疗的无糖尿病史的患者，冲击后有37%患者血糖增加；而有糖尿病史患者，86%于冲击后血糖增加明显；大部分患者血糖增加是一过性的，于冲击治疗1周后均回到基线水平，但对于基线水平较高（HbAlc＞8%）的糖尿病患者，应积极使用胰岛素治疗，以防血糖进一步恶化。糖皮质激素导致的高血糖状态如不及时处理，严重者甚至会发生高血糖昏迷，且不利于患者Graves病的控制，并易并发感染。患者有糖尿病，且既往血糖控制不佳，HbA1c为8.3%，故激素冲击治疗的同时应积极使用胰岛素治疗，治疗期间须严密监测血糖，及时调整胰岛素使用量。甲泼尼龙干扰糖代谢作用最强的阶段是在用药后4~8h，患者采用每日9：30am一次给药的模式，血糖以餐后升高为主，尤其是下午至睡前血糖难以控制，FBG升高相对不如餐后严重，因此需要密切监测多点血糖。此外，使用较大剂量糖皮质激素治疗的患者停药后，至内源性皮质醇分泌恢复正常前，期间内源性皮质激素的升糖作用减退，对降糖药物的需求减少，如未及时调整降糖药物剂量和用法，容易发生低血糖。故临床药师应提醒医师停药后的风险并督促调整降糖药给药方案，并教育患者对低血糖的自我识别以及应对措施。3.临床药师对患者糖皮质激素治疗的药学监护对于Graves眼病合并2型糖尿病患者激素应用的药学监护，首先可能出现的不良反应及预防和发现不良反应后的处理方法。其次要提高患者的用药依从性，最后还要对患者进行相应的用药教育。（1）对于2型糖尿病患者如本例，在开始激素治疗之前和激素治疗期间须监测血糖。需要注意的是，糖皮质激素的剂型、给药时间和用药间隔不同，可使得药物在体内峰浓度出现的时间不同，造成其升血糖作用出现的时间也不同，为尽可能避免此类情况，应尽可能每天固定时间给药，并开展多时点血糖监测（空腹、饭后1小时、2小时）。（2）由于激素所致的高血糖常常会随着激素减量而下降，故需要注意及时调整降糖药的用量，以防止低血糖的发生。（3）糖皮质激素治疗的疗程，遵医嘱服药和按时复诊对疾病预后的重要性要向患者交代清楚。（4）此外，针对患者使用不同剂量的糖皮质激素可能出现的不良反应，临床药师应及时调整药学监护计划，冲击治疗阶段应密切关注病人血糖变化情况，对于糖尿病的患者，使用糖皮质激素能够明显升高患者血糖水平，患者的胰岛素用量除了和进餐、运动、降糖药物有关外，还与糖皮质激素的起效及作用高峰有关。多次激素冲击治疗会使患者糖耐量逐渐减低，血糖升高的时间提前，升高的幅度加大。因此，对于此类患者应该特别注意血糖的变化情况，以便及时调整胰岛素用量并最好在每次行冲击治疗前进行糖耐量试验。激素减量阶段应密切关注病人是否出现低血糖状况，原剂量的胰岛素很可能导致低血糖的发生。向患者及其家属交代低血糖时可能出现的临床表现以及相应的应对措施，如出现严重低血糖时（昏迷），家属要立即将患者送往医院。（5）对患者进行相应的用药教育（为什么要继续口服糖皮质激素，服药疗程通常3-6个月，服药时间最好每天8:00am饭后服药，可能出现的不良反应和发现不良反应后的处理方法，每2-4周门诊随访）。三.总结甲泼尼龙静脉冲击治疗Graves眼病可导致血糖水平暂时升高，特别是对合并糖尿病的患者，应严密监测血糖，及时调整胰岛素注射剂量，并在用药过程中加强对不良反应、患者依从性等的药学监护。临床药师参与患者的药物治疗过程，协助医师处理由大剂量甲泼尼龙引起的血糖代谢紊乱，并做好患者教育，保证了临床治疗的有效性，最大限度的减少了血糖紊乱对患者的损害。通过本例药物治疗，我体会到，对于有糖尿病或其他导致糖代谢紊乱的疾病的患者，尤其是GD伴GO的情况，在糖皮质激素应用前，应把握其基线血糖水平，应用激素期间须严密监测血糖，积极干预控制血糖，及时调整降糖药剂量，把激素对患者血糖的不利影响降至最低。参考文献[1]洪婧，李光伟.甲状腺疾病与糖尿病[J].国外医学-内分泌学分册，2011,21（4）；177-179.[2]张舫，童南伟.欧洲Graves眼病专家组管理共识[J].国际内分泌代谢杂志，2010,30(05):112-120.[3]人民卫生出版社.内科学[Z].2010—456—458.[4]陈岚，方瑾，顾明君.甲泼尼龙对甲状腺眼病患者糖代谢的影响[J].专题研究，2009，32（02）：No.5.[5]邢小燕,李光伟.类固醇糖尿病的临床研究[J].国外医学内分泌学分册,2013,23:361-363.[6]ChilbaneS，Feldman-BillardS，Rossignol,etal.Short-termtoleranceofthreedayspulsemethyprednisolonetherapy:aprospectivestudyin146ratients[J].RevMedInterne,2005,26(1):20-26.