第十四章抗慢性心功能不全药

第十四章抗慢性心功能不全药【目的要求】1．熟悉心肌的正常电生理和快速型心律失常的形成机制；2．掌握抗心律失常药物的分类；3．掌握奎尼丁、利多卡因、普奈洛尔、维拉帕米的作用特点及临床应用、不良反应；【教学内容】充血性心力衰竭即慢性心功能不全,多见于长期高血压病、甲亢或瓣膜病,一般都有心脏代偿性扩大和肥大,由于长期心脏负荷过重导致失代偿.心脏疾病心外疾病心肌炎,先天性心脏病高血压,甲亢心脏长期负担过重心脏代偿性工作收缩力上升,心率上升,心肌肥大心肌缺血,缺氧心肌收缩无力动脉缺血心室收缩末期压力上升静脉郁血耗O2血管收缩反射性兴奋交感N肾素上升RAAS上升心率血容量上升第一节强心甙强心甙是一类能选择性作用于心肌,加强心肌收缩力的药物,主要用于治疗充血性心力衰竭(CHF)及某些心律失常[常用的药物有:正性肌力药(强心甙类和非强心甙类如多巴胺等)血管扩张药,血管紧张素转化酶抑制药,钙拮抗药和利尿药等]来源及化学强心甙来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄,故又称洋地黄类药物,常用的有地高辛和洋地黄毒甙.延长甙元的作用增加甙元的水溶性糖甙元(具有正性肌力作用)甾核内酯环作用的长短快慢此环饱和或被打开取决于甾核上羟均会减弱或取消甙基的多少(与脂溶元作用.性有关)药理作用1.正性肌力作用特点:①心肌收缩敏捷有力收缩期缩短舒张期相对延长回心血量上升利于冠脉血供使心脏充分休息②降低衰竭心脏耗氧量:搏击量上升,心室容积缩小,室壁肌张力下降,心率下降.强心甙正性肌力作用(使耗氧量上升)而使心体积缩小,乃使这部分耗氧量下降,常超过收缩性增加所致的氧耗增加,因此总的氧耗有所降低,故强心甙对衰竭的心脏能在不增加心肌耗氧量的同时,可完成较多的工作量,明显提高心脏的工作效率,是区别于Adr类药物,适用于治疗充血性心衰的重要依据.③增加衰竭心脏的输出量(但不增加正常人的心输出量)反射性兴奋交感心衰收缩无力动脉缺血血管收缩（—）强心甙加强心肌收缩力心输出量上升BP上升收缩血管外周阻力上升相抵消对衰竭心脏增强兴奋迷走神经负性频率作用2．意义:①心舒张完全,回心血量上升,利于增加心肌血供②心脏充分休息,耗氧量下降.3.电生理特性的影响①自律性治疗量兴奋迷走N膜对K+通透性上升自律性下降K+外流上升增大最大舒张电位负值减少细胞内缺K+中毒量直接抑制浦氏f膜上Na+--K+ATP酶自律性上升易致室性早搏②传导性小剂量兴奋迷走抑制房室交界慢通道Ca++内流↓传导下降加强收缩力，反射性促进心房膜K+外流K+外流↑传导上升大剂量明显抑制房窦结,浦氏fNa+-K+ATP酶房室传导阻滞自律性增高及传导障碍是强心甙中毒时出现各种心律失常的电生理基础.③有效不应期治疗量兴奋迷走N促进心房膜K+外流复极加速心房有效不应期下降.抑制房室结慢通道Ca++内流房室结有效不应期上升此为治疗室上性心动过速的基础大剂量可缩短浦氏纤维ERP，（可能是抑制Na+--K+ATP酶最大舒张电位，，除极发生在较小电位所致）④对心电图的影响A.T波幅度减小,倒置或双相临床意义1.该EGG变化与心室肥厚,冠脉供血不足时相似.应注意询问曾否使用过洋地黄,以区别2.该心电图变化仅表示用过洋地黄,而与其用量不成正比,不代表过量或中毒.B.P-R间期延长表示房室传导减慢（兴奋从心房心室的时间）C.Q-T间期缩短反映浦氏f和心室肌ERR,APD缩短.心室收缩期缩短（心室兴奋开始全部复极的时间）D.P-P间期延长表示心率减慢.1.对其他系统的作用①血管对正常人收缩血管外周阻力上升BP上升强心甙CHF患者收缩血管外周阻力BP不变降低交感N下降或上升②肾脏对CHF患者因正性肌力肾血流利尿强心甙对正常人因抑制Na+-K+ATP酶使肾小管量吸收Na+下降③神经系统兴奋延脑催吐化学感受区（呕吐剧烈呕吐易失钾致中毒）中毒量明显增强交感N活性参与心律失常的发生.严重中毒引起中枢神经兴奋症状行为失常、精神失常、谵妄、惊厥.正性肌力作用机制治疗量强心甙轻度抑制心肌细胞膜上Na+--K+ATP酶应用强心甙注意忌钙补钾,可以防止或降低中毒发生率当细胞外K+下降时使心肌细胞内可利用的Ca++增加,收缩力上升.使细胞内Na+上升K+Na+--Ca++交换上升胞内Ca++上升使2相Ca++内流上升促进肌浆网释Ca++上升中毒量强心甙显著抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶使胞内Na+,Ca++大量增加K+明显下降使静息电位下降(接近阈电位)引起异位节律自律性上升,传导下降体内过程常用的强心甙基本作用均不相同,但由于各种强心甙的脂溶性不同,药动学也有很大差异,脂溶性高的药物,其口服吸收率高,蛋白结合率也高,消除较慢,反之,脂溶性低的药物,口服吸收率低,蛋白结合率低,消除较快.（表观分布容积Vd=A/Co）详见p167临床应用1.治疗CHF可用于各种原因(不论是否伴有心律失常,不论是右心衰还是左心衰)引起的心功能不全,但疗效有差异.①对低排出量,高阻力心衰疗效好如高血压,心瓣膜病,先天性心脏病.（外周阻力上升，心脏长期负重）②对高排,低阻性心衰,疗效较差如甲亢,贫血,脚气病(VB1缺乏)需加对因治疗.(组织对血供需求上升,血流加快,静脉回流上升,加重心负担)③对有广泛损伤或缺氧心衰,疗效差,且易出现心脏毒性如肺原性心脏病,严重心肌损伤，活动性心肌炎(风湿活动期)(缺氧时能量产生障碍,同时儿苯酚胺增多,兴奋性增加,易至中毒)④对机械性阻塞所致心衰,疗效很差如缩窄性心包炎,严重二尖瓣狭窄（左房室瓣）(左室舒张期充盈受限,收缩力上升,但输出量不增加)2.治疗室上性心律失常①治疗房颤由于心房发生大量而杂乱的冲动使心室率加快而不规则,最后可导致心衰.目的:在于降低心室率,改善心功能及心脏血液供应.强心甙的治疗1.延长房室结不应期,使心房冲动不易通过.2.缩短心房不应期,使房率更快,细弱冲动上升,隐匿性传导上升.②治疗房扑房扑（250-350次/分）频率较房颤少,但却规则易传入心室,房室率常为2:1.强心甙1.延长房室结的不应期,冲动不易通过.2.缩短心房不应期使扑动转为颤动.③治疗阵发性室上性心动过速静注速效类强心甙,增强迷走N兴奋性,降低心房室传导,纠正室上性心动过速.对室性心动过速一般禁用(该药易致异位自律性增高)不良反应及防治一.毒性反应1.胃肠道反应中毒的早期反应:食欲不振,恶心呕吐(易失钾)注意:心功能不全时胃肠道郁血也可致上述反应,应注意区别(停药观察)2.中枢神经系统反应眩晕,头痛,失眠,谵妄等.重要的中毒先兆症:视觉障碍(黄视,绿视),视觉模糊(可能与强心甙在视网膜中分布有关)3．心脏反应最危险的中毒反应,是强心甙致死的原因.①异位节律点的自律性增高窒性早搏（二联/三联律）阵发性室性心动过速室颤房性早搏房性心动过速房颤*中毒的严重信号一旦出现立即抢救②抑制房室传导一度二度及完全性房室传导阻滞(可用阿托品治疗)①②为最常见最早出现的心律失常。③抑制窦房结窦性心动过缓当心率60次/分,为停药指征可用阿托品治疗.二.中毒的防治1.预防措施1.了解病人强心甙服药史.2.实行剂量个体化.3.警惕中毒先兆症状的发生.4.忌钙补钾5.一旦中毒立即停药,并配合相应的治疗措施.2.治疗措施钾盐钾离子能降低强心甙与Na+-K+ATP酶的结合,阻止毒性发展.苯妥英钠能抑制Na+内流,促K+外流,降低自律性,提高心室肌兴奋阈,对早搏,二联律,室性心动过速有效.利多卡因机理同苯妥英钠(缺点不能口服,作用时间短)阿托品阻断迷走N,加快窦性心率.地高辛抗体Fab片断对强心甙有强大的选择性亲和力,能使强心甙自Na+-K+ATP酶的结合中解离出来,解救致死性中毒有明确效果.给药方法一.全效量法先将足量的强心甙分次在短期内给予,使病人获全部效应,此称为”洋地黄化量”以后每日给予排出量即“维持量”T1/2全效量维持量洋地黄毒甙5-7日0.7~1mg0.05~0.1mg/日狄戈辛36h2.0~2.5mg0.25~0.5mg/日全效量缓给法适合于轻症/二周内用过强心甙者,3~4日内给完全效量,常用地高辛.速给法适合于病情紧急且二周内未用过强心甙者,24小时内给完全效量,常用毒K等速效制剂.维持量每日给予被消除的量,以维持血药浓度.二.蓄积法每日给予一定剂量,经4~5个半衰期也能达到稳定血药浓度而发挥作用,按此概念,每日用量大小只影响稳定后的血中浓度高低,而不影响稳定状态出现的迟早,据此,每日维持量的地高辛,经6~7天血中浓度即可达稳定状态.此法优点是明显降低中毒发生率.第二节非强心甙类正性肌力作用药1.β受体药