病因学研究设计与评价2016

病因学研究与评价病因学研究的目的和意义病因学研究的基本概念病因学研究的基本过程与方法病因学研究的测量指标病因学研究的设计方案病因学研究的评价原则一、病因学研究的目的和意义（一）病因学研究对医疗决策的价值根据病因或危险因素采取针对性的阻断措施，可取得防治疾病的事半功倍的效果，有效利用卫生资源，可为政府合理的决策提供坚实依据。随时掌握病因学的最新进展，可提高临床医务人员对疾病采取合理医疗决策的能力。（二）病因学研究是医学研究的重要内容正确认识疾病的发生、发展和流行规律正确诊断疾病，有效地治疗和预防疾病（三）病因学研究的目的探讨疾病的病因，寻找各种病因之间的相互关系预测疾病发生的危险性有利于对疾病的正确诊断和早期诊断有利于提高疾病的治疗效果有利于疾病的预防二、病因的概念病因cause：指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或者人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，在一定的条件下，可以引起致病效应的这类因素。病因学etiology：研究致病因素侵袭人体，在内、外环境综合影响下引起人体发病及其发病机制的科学。疾病发生的条件：致病因子、宿主、环境上述三者的相互作用：流行病学三角模式轮状模型致病因素网宿主环境病因流行病学三角模式(trianglemode):强调保持平衡状态以维持健康轮状模型wheelmodel:强调环境和机体两者之间的密切关系，以及环境多样性和机体的遗传易感性。理化生物社会机体遗传内核致病因素网：（webofcausation)疾病的发生受多种因素的影响这些因素相互交错各有前因后果这种错综复杂的联系构成一个致病因素网直接病因或主因（proximityofcause）：只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，具有特异性。也称为必备病因（necessarycause）如结核杆菌与结核病人类免疫缺陷病毒（HIV）与爱滋病（AIDS）伤寒杆菌与伤寒乙肝病毒（HBV）与乙型肝炎人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌间接病因(remotecause）：为发病有关的间接因素，它们的存在能促进发病。例如居住条件差，营养不良，社会经济环境的恶劣，心理和精神的刺激等，均可能导致机体功能失调，增加患病的易感性。这种内外环境的不良因素，即称间接病因。居住环境阴暗潮湿结核杆菌疲劳精神状态营养状况既往感染遗传因素间接病因直接病因宿主易感性感染结核病危险因素riskfactor：与疾病的发生、消长有一定的因果关系的某种因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。特点：存在，疾病发病率增高；消除，发病率降低。病因或伴随因素多种危险因素在个体内并存，就有可能发生体内的交互作用，从而使发病率大大地提高，这些危险因素就形成了所谓的致病因素网webofcausation.如：高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。病因概念的发展医学模式的发展生物－医学模式生物－心理－社会医学模式生物－心理－社会－生态医学模式(一)、单病因说19世纪末，由于微生物学的发展，在确定这些微生物是致病因子时，1.Henle及Koch提出四原则，即：①该传染因子在每个病例均存在；②此微生物必须能够分离并生长出纯培养；③将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；④由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。2.第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疽。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。3.在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：①生物因素，主要是各种病原微生物；②物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；③化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。（二）多病因概念multiple-factorialetiology一病多因(相乘、相加、拮抗),一因多病,多因多病弄清每个致病因素在致病中的作用强弱及其相互关系,便于采取综合措施,打断病因链。病因链Causalchain：一种疾病的发生常常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果。高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。没有以上危险因素1.2%仅有一种危险因素2%具有两种危险因素6%具有三种危险因素31.7%一病多因：一因多病：吸烟肺癌饮食习惯口腔癌口腔癌口腔卫生吸烟肺气肿长期慢性刺激食道癌遗传因子胃溃疡内分泌功能紊乱心脏病多病多因：口腔卫生高脂饮食甜食吸烟细菌饮酒食物残屑缺乏体力牙结石活动肥胖龋病牙周疾病脑血栓心梗、大肠癌、乳腺癌三、病因学研究的基本过程与方法1、从临床特殊病例的发现，提出病因假说2、做临床回顾性的对照研究，初步验证病因假设3、前瞻性的研究，证实病因4、实验病因学研究或干预性研究（描述性研究试验性研究干预性研究）EXAMPLE：1960年德国首先报道2例新生儿海豹肢畸形(phocomelia)1961年后欧洲相继报道发现海豹肢畸形首先排除：遗传——有人研究了34个家系病毒、孕期X线、清洁剂、避孕药目标集中于孕期服用反应停（Thalidomide沙利度胺)(20-50%的患儿母亲孕早期服用过反应停，该畸形发生率与反应停销售量呈明显的时间分布规律）在随后的横断面调查中，亦发现这两者之间的关系：（提出病因假说-病例报道，横断面研究）反应停销售量与短肢畸形数的关系国家反应停销售量（公斤）病例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011前西德300995000瑞士1136进行病例-对照研究，初步验证病因假设反应停致畸效应的结果反应停病例组对照组合计有暴露史12214无暴露史3888126合计5090140X2=14.60，P0.001,OR=13.9进行前瞻性的队列研究，以证实病因；孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系队列海豹肢畸形合计+-服反应停101424（42%）未服反应停512143421485（0.24%）合计612144821509RR=175.95AR=41.76%EF暴露组=94.3%干预性研究：采取禁止生产、销售反应停，教育孕妇停止服用反应停等措施，使海豹肢畸形患儿发生率相应锐减。基础试验研究：用小鼠、大鼠及猴子作动物实验，结果均能发现致畸作用，而且猴子的畸形综合症与人类相似。四、病因因果相关性强度判定指标在RCT和队列研究中，常用的指标是RR，AR,EF,队列研究发病（事件）率比较暴露因素发病（事件）合计+-阳性队列（E）aba+b阴性队列（E）cdc+d合计a+cb+dN1、相对危险度（relativerisk,RR),为暴露组与非暴露组两个发病率的比值RR=[a/(a+b)][c/(c+d)]意义：表示暴露组的发病率是对照组的多少倍。还应计算95％可信区间，当RR的95％可信区间不包括1.0时，则表明待研病因因素与待研疾病相关。病例对照阳性队列aba+b阴性队列cdc+d2、归因危险度或特异危险度（attributablerisk,AR),为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值意义：排除了对照组本身发病后，为被研究的病因引起疾病的净效应。AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]3、暴露组的病因学分数：是由病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率后的差值，再除以病因暴露组的发病率，所得的商数值，即为暴露组的病因学分数。[a/(a+b)]-[c/(c+d)]EF暴露组==(RR-1)/RRa/(a+b)其意义表示病因暴露组的这部分患者确为该病因所致。4、总体的病因学分数：将病因暴露组的EF乘以病因暴露组发病人数与患者总数之比[a/(a+c)]所得的值，它表示在总体的发病者中，这一部分患者确实与被研究的病因有关。EF总体=[(RR-1)/RR][a/(a+c)]5、比值比（oddsratio,OR)（机会比）：在病例-对照研究中，由于不可能得出发病率，只能用比值比表示因果相关性。病例-对照研究结果分析病例组对照组合计有暴露史+aba+b无暴露史-cdc+d合计a+cb+dNOR=ad/bc比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比比值比：病例组与对照组比值之比组别病例组对照组例数暴露abn1（a+b)未暴露cdn2（c+d)病例组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)对照组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)a/（a+c)c/（a+c)P11-P1odds1==ac=b/（b+d)d/（b+d)P01-P0odds0==bd=a/cb/dodds1odds0OR==adbc=意义：表示病例组暴露危险因素机会比是对照组的多少倍。应用：断面研究，病例-对照研究孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系（队列）队列海豹肢畸形合计+-服反应停101424（42%）未服反应停512143421485（0.24%）合计612144821509RR=175.95AR=41.76%EF暴露组=94.3%反应停致畸效应的结果（病例－对照）反应停病例组对照组合计有暴露史12214无暴露史3888126合计5090140X2=14.60，P0.001；OR=13.9五、病因学研究的设计方案设计类型性质可行性论证强度SR前瞻性好++++随机对照试验前瞻性较差++++队列研究前瞻性好+++病例-对照研究回顾性好++横断面调查研究断面性好+叙述性研究前瞻/回顾好±随机对照试验RCT特点:以人为对象;人为干预措施;有统一的诊断标准及纳入排出标准；试验研究对象随机分组；统一使用标化干预措施；避免沾染和干扰；盲法评定结果。试验组：接受病原因子刺激对照组：不接受病原因子刺激在病因研究中的论证强度：最强RCT的优势：减少偏倚随机分配可消除己知和未知混杂因素的影响研究者对干预因素可准确地按照试验设计进行测量盲法测量可消除观察者与被观察者主观因素的影响RCT在病因学研究中的应用由于伦理学问题，RCT不适用于致病因素的试验性研究可用于某种治疗措施的不良反应的研究(不良反应的研究实质上也是病因学研究)在特定的情况下，亦可应用RCT，其应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但又不能排除与疾病的发生有关。如果从试验中证明了某因素对人体有害，就不允许将该因素做人体致病效应的随机对照研究。例妇产科为预防早产婴因缺氧带来的大脑损害和对今后智力发育不全的影响，曾对早产婴均施与高浓度的氧气疗法（导致晶体后纤维组织增生）。随机对照试验问题：“高浓度氧气疗法是否会导致早产儿视网膜病变？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用低浓度氧）（使用高浓度氧）视网膜病变发病率P1P01952年美国RLF研究结果，将出生体重在3.5磅以下新生儿随机分成两组，第一组给65-70%的氧气4-7周，第二组给40%的氧气1-2周，追踪晶体后纤维增生发病情况。不同浓度氧气治疗与RLF的关系组别婴儿数正常婴儿数RLF例数轻中重失明128113725237314200模拟随机对照试验问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用安慰剂）（使用钙通道阻滞剂）癌症发病率P1P0随机对照试验实例问题：“万络（罗非昔布）是否会导致心血管事件（中风、心脏病发作）发生？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用安慰剂）（使用万络）心血管事件发病率P1P0吸烟与肺癌糖与龋病粉尘与呼吸系统疾病口腔卫生与牙周疾病RCT的应用？队列研究COHORTSTUDY优势：前瞻性，准确的测量暴露因素与疾病能确定致病因素与疾病的先后关系