病毒性心肌炎的诊断2

病毒性心肌炎的诊断北京大学第一医院杜军保心肌炎是一种心肌局灶性或弥漫性炎性病变，其特征为心肌间质炎性细胞浸润及心肌细胞坏死及变性。其临床表现轻重不等，轻者仅有胸闷、疲乏、心悸，甚至无症状，重者可发生心力衰竭、严重房室传导阻滞、严重室性心律失常，甚至猝死，因此临床正确诊断和处理心肌炎患儿非常重要。本章主要讨论病毒性心肌炎。病毒性心肌炎(viralmyocarditis)是指病毒感染心肌后，通过对心肌细胞产生直接损伤和/或通过自身免疫反应引起的心肌细胞坏死、变性和间质炎性细胞及纤维素渗出过程。有时病变也可累及心内膜或心包。临床可呈暴发性、急性和慢性过程。大多预后良好，少数可转为慢性，发展为扩张性心肌病。[病因]心肌炎可由感染、免疫性炎症等引起，临床常见为感染性心肌炎，病原菌包括病毒、细菌、支原体、真菌及寄生虫等，尤以病毒为多见，引起心肌炎的病毒以柯萨奇、埃可病毒等肠道病毒尤为多见，尤其是柯萨奇病毒B1－6型。另外流感、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、巨细胞包涵体病毒（CMV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒等亦可引起心肌炎，近年发现腺病毒、微小病毒B19、单纯疱疹病毒6型等是病毒性心肌炎的常见病原。新生儿期柯萨奇病毒B组感染可导致群体流行，其死亡率可达50％以上。近年来分子生物学技术的应用促进了病因学研究，可通过对心内膜心肌活检或尸检心肌标本以PCR和原位杂交的方法进行病毒核酸的检测。[发病机制]病毒性心肌炎的发病机制尚未明了，通常认为感染初期，病毒直接侵袭心肌细胞引起急性炎症反应，导致心肌坏死、溶解、变性及细胞浸润，但临床及病理所见严重心肌炎通常发生在病毒感染两周后，研究发现在遗传易感个体，病毒感染后发生的自身免疫反应是引起的心肌细胞损伤的重要机制，也是慢性心肌炎心肌损害的重要原因。实验及临床研究均发现，心肌炎个体辅助T细胞与细胞毒性T细胞之间存在不平衡，主要组织相关复合体（MHC）在心肌组织中异常表达，患者血清中存在器官特异性自身抗体，如抗肌球蛋白抗体、抗b受体抗体等均是支持证据。病毒性心肌炎不仅累及心肌细胞，有时病变也可累及心内膜或心包组织。[流行病学]病毒性心肌炎国内外以及国内不同研究发病率报道不一，主要是由于尚缺乏统一诊断标准，同时由于心肌炎呈灶性分布，传统的病理组织学检查诊断标准（Dalas标准）敏感性较低。有报道临床诊断的发病率为0.012%，尸检诊断率为2.7%。有报道16.7%(6～21%)猝死儿童尸检有心肌炎表现，4％～5％外伤死亡儿童显示心肌炎证据。[临床表现]心肌炎病情轻重不等，轻者可无症状，有症状者症状无特异性，重者可猝死。有报道40％~80％患者有呼吸道或肠道前驱感染病史。常见症状有乏力、心悸、胸闷、胸痛、头晕、腹痛、纳差、恶心、呕吐、面色苍白等。体检可见心脏扩大，心音低钝、奔马律、心动过速或过缓、心律失常、心包摩擦音，重者可有心衰体征（肺底湿罗音，浮肿、肝大等），心源性休克体征（脉搏细弱，血压下降）。患病毒性心肌炎的新生儿病初可先有腹泻、进食少等前驱症状或突然起病，临床表现无特异性，常累及多个脏器（合并脑膜炎、胰腺炎、肝炎）或类似重症败血症的表现，病情严重，进展迅猛，死亡率高（50％以上），预后差，易有流行倾向。[辅助检查]•血常规检查：常无异常，或有白细胞轻度升高，血沉可轻度增快。新生儿患者可有类似细菌感染的外周血象。•X线胸片：可见心影呈轻至重度扩大，呈普大型，尤以左室为著，重症可见肺淤血或肺水肿，透视下可见心脏搏动减弱。•心电图：病毒性心肌炎患者心电图表现亦无特异性，且有多变、易变的特点，因此强调动态观察的重要性，有人认为ECG改变是诊断心肌炎必备条件。常见改变包括ST-T的动态变化、QRS波群低电压、QT延长；各种期前收缩常见，尤以室性者多见，可呈频发、联律或多源性，也可见各种快速心律失常包括窦性心动过速、房性心动过速，房性扑动，房性颤动，严重者可见室性心动过速或室性颤动。各种传导阻滞亦可存在，高度或三度房室传导阻滞为重症心肌炎表现。炎症导致心肌较大面积急性坏死，ECG可出现异常Q波等类似急性心肌梗死样图形。•超声心电图检查：易无特异表现，可见心肌回声粗糙不均匀，可有心腔扩大，可有少量心包积液。心室壁厚度增加（弥漫性增厚或以室间隔增厚为主），随病情改善数周或数月恢复。心室收缩功能或舒张功能异常，室壁运动异常（活动减弱或不协调），慢性者可类扩张性心肌病改变。•血清生化心肌酶谱：心肌酶谱检查为临床怀疑心肌炎患儿较早进行的检查，特异性心肌酶升高是心肌损伤的重要指标，因此成为心肌炎诊断的重要依据。CK及其同工酶CK-MB在心肌损伤后3-6小时开始升高，2-5日达高峰，多于2周恢复。需要注意的是，血清CK不仅来源于心肌，更多来源于骨骼横纹肌，因此许多肌肉病如各种肌营养不良、肌炎以及影响细胞能量代谢的遗传代谢病均可有CK明显升高，CK升高是所有肌肉细胞损害的表现，并无器官特异性，不要将CK升高与心肌损伤等同，只有当CK-MB活性与CK总活性之比大于6％才是心肌损伤的特异性指标。另外，不同年龄阶段血清总CK活性值、CK-MB活性值正常值是不同的，总的来说，年龄越小，值越高，尤其是非特异性的LDH、HBDH及CK。目前国内多数单位进行的都是CK-MB活力检测，以IU/L为单位，而实际上CK-MB质量（CK-MBmass，单位ng/ml）检测较活力检测更为精确，而且不受年龄影响。心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌损伤具有高度特异性的非酶类蛋白血清标记物，它包括三种亚单位即cTnT、cTnI、cTnC，cTn出现早，持续时间长，有研究提示cTnT诊断心肌炎的敏感性为53％，特异性94％。提示临床拟诊心肌炎的患者，若cTn升高，高度提示心肌炎。•抗心肌抗体：以免疫荧光或者Western等方法检测外周血或者心肌活检标本中的心脏抗体，如抗肌球蛋白抗体、抗肌凝蛋白抗体、抗线粒体腺苷酸转移酶(ANT)抗体、抗心肌G蛋白偶联受体抗体、抗b1受体抗体、抗热休克蛋白抗体等，如阳性支持心肌炎的诊断。•心肌核素显像：有心肌炎症显像（67Ga心肌显像）和坏死灶显像（111In铟－抗肌球蛋白抗体心肌显像）两种，前者为67Ga具有被心肌炎症细胞摄取的性能，易集聚到炎症部位而显影，有研究发现67Ga心肌显像部位与炎症浸润的病理改变密切相关。后者是特异性抗体与心肌细胞坏死后残留在心肌细胞中的肌球蛋白重链特异性结合，使心肌坏死灶显像，对免疫组织学诊断的心肌炎的特异性为86％，敏感性为66％。另外还有心肌灌注显像（99mTc-MIBI）等，但特异性较差。•心内膜心肌活检心内膜心肌活检所做病理组织学诊断是心肌炎诊断的金标准。目前通用的仍为1984年制定Dallas诊断标准，具体如下：1）活动性心肌炎：炎性细胞浸润，同时邻近的心肌细胞有不同程度的损害和坏死。2）临界性心肌炎：炎症细胞浸润，但无心肌细胞损害或坏死。需复查确认。由于Dallas诊断标准诊断敏感性较低，同时也由于对心肌炎免疫学发病机制认识的深入，近年国外不少临床中心开始采用免疫组织学诊断方法及标准，但尚未得到国际公认。该方法采用特异性单克隆抗体对心肌组织行免疫组织化学分析，并对浸润炎症细胞作定量分析：淋巴细胞数2.0/高倍视野（400倍），相当于淋巴细胞数7.0/mm2为阳性。其优点在于有助于分辨炎症浸润细胞（T细胞，B细胞和巨噬细胞等）的类型和活性，且由于炎症免疫组织学标志分布于整个心肌，不易出现假阴性，可提高活检阳性率（50％以上。•病毒学检查传统的病毒分离(EMB或心包穿刺液)方法病毒检出率极低；血清学病毒抗体检查，若病程早期血清中特异性病毒IgM阳性，或者恢复期血清抗体效价4倍升高有诊断意义，但只能说明近期有该型病毒感染，不能定位于心脏。目前应用分子生物学技术（原位杂交，PCR等)检测心内膜心肌活检标本心肌组织中的病毒核酸，意义最大。•心脏核磁共振（CMR）Mahrholdt等（2004年）采用节段反转恢复及梯度回波序列（IR-GRE）的对比CMR，对32名临床诊断为心肌炎的患者进行检查，发现28例出现心肌对比增强（88％），然后在对比增强的部位进行EMB，发现对比增强与组织学诊断的急性心肌炎密切相关（19/21）。在随诊中，对比增强的区域随心功能的好转而降低，提示对比CMR检测对于炎症性心肌病的评价与监测具有重要价值。[诊断]心内膜心肌活检（EMB）仍被认为诊断的金标准，但由于取样部位的局限性，阳性率不高，且为有创性检查，不易推广。由于病毒性心肌炎缺乏特异性诊断方法,诊断靠综合临床资料，并需排除其它疾病。目前国际上无统一的诊断标准，需要制订临床表现与病理学表现相统一的标准。我国儿童病毒性心肌炎仍采用中华医学会儿科分会心血管病学组制定的诊断标准（1999年，昆明），具体如下：临床诊断依据1.心功能不全、心源性休克或心脑综合征。2.心脏扩大（X线、超声心动检查具有表现之一)。3.心电图改变：以R波为主的2个或2个以上主要导联的ST－T改变持续4天以上伴动态变化，窦房传导阻滞、房室传导阻滞、完全性右或左束支阻滞，成联律、多形、多源、成对或并行性早搏，非房室结及房室折返引起的异位心动过速，低电压及异常Q波。4.CK-MB升高或心肌肌钙蛋白阳性。病原学诊断依据（一）确诊指标：自患儿心内膜、心肌、心包发现以下之一者可确定心肌炎由病毒引起。1.分离出病毒。2.用病毒核酸探针查到病毒核酸。3.特异性病毒抗体阳性。（二）参考依据：有以下之一者结合临床可考虑心肌炎系病毒引起。1.自患儿粪便、咽拭子或血液中分离到病毒，且恢复期血清同型抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。2.病毒早期患儿血中特异性IgM抗体阳性。3.用病毒核酸探针自患儿血中查到病毒核酸。确诊依据1.具备临床诊断依据2项，可临床诊断为心肌炎。发病同时或发病前1～3周有病毒感染的证据更支持诊断。2.同时具备病原学确诊依据之一，可确诊为病毒性心肌炎。具备病原学参考依据之一，可临床诊断为病毒性心肌炎。3.凡不具备确诊依据，应给予必要的治疗或随诊，根据病情变化，确诊或除外心肌炎。4.应除外风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先心、结缔组织病以及代谢性疾病的心肌损害、甲亢、原发性心肌病、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞、心脏自主神经功能异常、ß受体功能亢进及药物引起的心电图改变。心肌炎诊断中应注意的问题1）客观看待非特异酶学升高，不要过度诊断心肌炎，应注意全身性疾病，尤其肌肉病。2）CK-MB（Iu/L）轻微升高，应结合症状、ECG、超声心动图检查，作出综合评价。•不要将各种心律失常（如早搏）都归为心肌炎所致，其实很多心律失常病因不明。•儿童常见的发作性胸闷、长出气症状要客观解释，没有证据，不应诊为心肌炎。心肌炎分期：心肌炎按病程及临床演变可分为三期即：1.急性期：新发病，症状及检查阳性发现明显且多变，一般病程在半年以内。2.迁延期：临床症状反复出现，客观检查指标迁延不愈，病程多在半年以上。3.慢性期：进行性心脏增大，反复心力衰竭或心律失常，病情时轻时重，病程在1年以上。[预后]心肌炎预后决定于临床表现、左室射血分数以及肺动脉压力。多数心肌炎病儿预后良好，治疗后可痊愈。暴发起病者在发病早期凶险，但如能存活，多数预后良好，很少会发展成扩张性心肌病，仅极少数对治疗反应不好的会在急性期死亡。有研究发现心肌存在持续慢性炎症预后较差，可发展为扩张性心肌病。新生儿心肌炎病情重，死亡率高。病毒性心肌炎是指由病毒引起的心肌炎症性疾病。发病机理尚不完全清楚,目前认为主要包括病毒直接损伤心肌和病毒触发人体自身免疫反应间接损伤心肌细胞两类。临床表现常取决于病变的范围和严重程度。症状轻重相差悬殊。病毒性心肌炎缺乏特异性诊断方法，主要依靠综合临床资料分析，并须排除其他疾病作出诊断。目前国际上没有统一的诊断标准。我国儿童病毒性心肌炎仍采用中华医学会儿科分会心血管病学组制定的诊断标准（1999年，昆明）。