病理性神经痛

异常性疼痛与痛觉过敏（柳叶刀综述）2014-09-2309:18来源：丁香园作者：辛夷籽字体大小-|+LancetNeurol9月刊，发表了一篇最新综述，详细介绍了神经病理性疼痛中的异常性疼痛与痛觉过敏，具体内容如下：神经病理性疼痛，是由躯体感觉神经系统的损伤及疾病引起的一系列疼痛的总称。具体包括外周神经系统病变（带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、截肢术后幻肢痛等）以及中枢神经系统疾病引起的疼痛（卒中、脊髓损伤、多发性硬化症等）。异常性疼痛(对正常情况下的无痛刺激感到疼痛，又称为痛觉超敏)与痛觉过敏(对疼痛剌激反应增高)是神经病理性疼痛患者的两项突出症状。两者均可见于不同外周神经病变以及中枢疼痛性疾病，影响15%-50%的神经病理性疼痛患者。异常性疼痛与痛觉过敏依据不同刺激诱发的感觉形式而分类（触、压、针刺、冷、热）。疼痛的强度与缓解程度，是临床疼痛研究中重要的预后检测手段。然而，这两种方法无法全面涵盖复杂的疼痛。目前疼痛治疗成果并不令人满意。神经病理性疼痛的详细评估，有助于鉴定对特定疼痛治疗起反应的患者亚群。而异常性疼痛与痛觉过敏可能是充分解读疼痛的关键点，有助于改善神经病理性疼痛的划分，提供神经病理性疼痛潜在病理生理机制的相关线索，并且成为疼痛研究中的新型终点事件。因此，本文详细介绍了神经病理性疼痛中的异常性疼痛与痛觉过敏，具体包括两者临床症状、潜在机制、以及作为新兴预后检测手段的价值。异常性疼痛与痛觉过敏的流行病学研究：异常性疼痛（Allodynia）是一个希腊词语，allo代表其他（other）而odynia代表疼痛（pain）。2014年杂志Pain上的一篇系统性综述显示，在一项问卷调查研究中，根据疼痛患者的描述，神经病理性疼痛的发病率为7%-18%；然而，基于诊断代码的研究显示，神经病理性疼痛的发病率较低，仅为1%-2%。疼痛流行病学研究中的主要难点是症状的主观性质，因而无法使用合适的验证手段。神经病理性疼痛中异常性疼痛的发病率难以评估。在超过1600名神经病理性疼痛患者的问卷调查研究中，18%的患者显示有轻触性疼痛，14%的患者有冷、热偶发性疼痛，47%的带状疱疹后遗神经痛患者有触觉-诱发性异常性疼痛。对1236名不同神经病理性疼痛症状患者进行感觉定量检测的结果显示，毛刷-诱发性异常性疼痛占20%，12%的患者有痛苦的多发性神经病，49%的患者有带状疱疹后遗神经痛。在另一项纳入482名不同原因的神经病理性疼痛患者的研究中，毛刷-诱发异常性疼痛占55%，冷-诱发性疼痛占31%、压力-诱发性疼痛占52%。52%的痛性糖尿病性神经病变的患者以及92%的带状疱疹后遗神经痛的患者有毛刷、压力或冷刺激性疼痛。异常性疼痛与痛觉过敏的临床评估及症状临床评估异常性疼痛以及痛觉过敏的手段包括：触发点的检测、异常感觉区域的映射、超敏强度的确定。简单床旁检测方法包括：棉签反应、手指压力、针刺、冷热刺激等。更详细但是耗费时间的检测方法包括激光刺激与定量感觉检测（具体见表一）。表一：异常性疼痛与痛觉过敏的评估床旁评估试验评估结果解读临床例子机械性动态机械性棉花棒、棉球、画刷刷，速度1-2cm/s诱发疼痛强度；异常区域带状疱疹后神经痛痛(PHN);神经病变；三叉神经痛；中枢性疼痛点状针刺、单丝单丝刺激诱发疼痛强度；疼痛阈值；异常区域创伤性神经损伤；三叉神经痛静态（表皮）轻柔指压皮肤压力痛觉计诱发疼痛强度；疼痛阈值；异常区域PHN；神经病变；创伤性神经损伤静态（深部）指压皮肤及皮下组织压力痛觉计诱发疼痛强度；疼痛阈值；异常区域创伤性神经损伤；复杂性区域疼痛综合症（CRPS）温度冷温度控制为20°C,冷金属或玻璃温度控制仪诱发疼痛强度；疼痛阈值；异常区域卒中后疼痛；化疗性周围神经病变热温度控制为40°C,热金属或玻璃温度控制仪；激光刺激诱发疼痛强度；疼痛阈值；异常区域灼口综合症；红斑性肢痛症痛觉过敏区域以及感觉丧失位点的矛盾将给临床造成困难。因为在痛觉过敏区可能包含有感觉丧失位点，这种情况下，感觉异常区域的映射是获得额外信息的方法。映射图上不同疼痛类型的分布，代表疼痛评估的重要起始步骤（如图一）。同时能够定量区域大小，并且可以在干预手段实施前后检测诱发强度以及特性。这些程序很有用处，例如可以记录药物的疗效。目前已经推出了自动描绘系统，具有更准确的检测价值。图一：痛觉过敏与异常性疼痛的映射图图为黑色素瘤腋窝淋巴结完全切除术后肋间神经病变患者的痛觉过敏与异常性疼痛区域。（A、B）黑线：自发性疼痛；绿线：触觉（实线）、针刺（虚线）的感觉降低；蓝线：动态机械性痛觉超敏；红线：针刺性痛觉过敏；（B）黑色虚线：定量感觉测试神经病理性疼痛的潜在机制可能涉及传入传输系统的损伤。根据受牵连传入神经的不同类型，可以产生相应的感觉功能障碍。细胞结构、功能、生化成分、连接等发生不适性改变，可以引起最终的神经损伤。这些神经可塑性变化发生在外周损伤位点以及中枢神经系统（图二）。其临床症状，包括受损神经支配区域疼痛的发展，以及超出受损神经支配区域的痛觉过敏与异常性疼痛。图二：中枢敏化的机制图(A)伤害性C纤维以及非伤害性Aβ纤维传入脊髓的二级投射神经元；（B）刺激C纤维（红色区域），继而通过脊髓信号系统的放大作用，中枢敏化发展并且损伤部位以外的非伤害性刺激足以引发疼痛感觉；(C)神经损伤后，异常、增加性外周刺激的传入致使二级神经元兴奋，导致中枢敏化并且来自损伤或未损伤Aβ纤维的非伤害性输入，如今足以引发疼痛。由于损伤，这些区域也出现敏感性丧失（黄色区域）；（D）脑区到脊髓的下行抑制（-）与促进（+）途径失衡，从而影响背角神经元活性并且导致中枢敏化。图中红色代表致敏纤维；蓝色代表正常纤维（A-C）临床上常通过症状的描述，以区分自发性（不依赖刺激）与诱发性（依赖刺激）疼痛。但这一概念被Bennett博士所质疑，他认为这两种类型的疼痛难以区分，并且自发性神经病变性疼痛可能出现无法识别的痛觉过敏或异常性疼痛，由于日常生活中常常受到阈下性内部或外部刺激。而他假设，这种刺激的重复发作可以致敏。但是，临床上自发性或诱发性疼痛的区分很有意义，有助于阐明疼痛的潜在机制。尽管疼痛途径的过度兴奋可以导致异常性疼痛与痛觉过敏的增加，但这些症状与体征并不总是归因为外源性神经元过度兴奋，有时可能是由于心理障碍。另外，异常性疼痛与痛觉过敏并不局限于神经病变性疼痛，还可以在简单的骨关节炎患者的局部疼痛，偏头痛发作时面部敏感性皮肤，腹膜炎患者的敏感性腹壁，乃至整体纤维肌痛患者的超敏反应中出现。痛觉过敏与异常性疼痛根据诱发疼痛的方式分为：机械性（动态、点状、静态）与温度性（冷、热）刺激，即可见于一些外周神经紊乱，如三叉神经痛、外周神经损伤以及带状疱疹后遗神经痛;又可见于中枢神经病理性疼痛(卒中后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤、脊髓空洞症)。这些情况下的临床描述可以有很大不同（见图三）。图三：三种不同类型神经病理性疼痛中痛觉过敏与异常性疼痛的区分图中橙色区域：代表触觉刺激的感觉丧失；红色阴影：代表触觉刺激感觉迟钝；红色区域：代表疼痛；点状：代表引起神经性疼痛的刺激（A）三叉神经痛：以面部阵发性剧烈疼痛为特征，如左图（left）所示，疼痛由三叉神经支配区域的触发点诱发（点状）。非伤害性刺激，例如风吹、咀嚼、刷牙以及一些罕见的伤害性机械刺激，可以导致疼痛的发作（right）。触发区域主要分布在口、唇、鼻周围。纤维髓鞘的破坏，例如血管压迫三叉神经根或多发性硬化斑块，已经证明与阵发性疼痛相关。与其它神经病理性疼痛相比，三叉神经痛临床上没有感觉丧失的症状。三叉神经的另一特征为发作后具有间歇期（疼痛不发作或仅轻微发作），可以持续几分钟。这不同于其它神经病变类型，后者往往持续时间更长甚至出现持续的异常性疼痛或痛觉过敏区域；（B）神经损伤后疼痛是神经病理性疼痛的常见原因，与异常性疼痛相关。具体包括创伤后神经损伤、创伤性损伤（截肢等）、神经压迫（腕管综合征）以及炎症后病变（带状疱疹后遗性神经痛）等。这些情况的典型临床特征为具有阴性症状，即异常性疼痛区域内同时存在感觉丧失区域。异常性疼痛区域可以被映射出来，并指定每种感觉形式。图示病例为膝关节镜检后的隐神经髌下支医源性损伤；（C）中枢神经病理性疼痛：由中枢神经系统典型疼痛信号系统病变或损伤引起，例如脊髓丘脑系统。中枢病理性疼痛的特征是通过脊髓丘脑系统传导的感觉方式（温度、针刺）受到影响。在相同区域，可出现自发性痛或异位痛的阳性症状与体征（right），可位于深部或表皮，并且包括一种或几种感觉特性。典型案例包括：脊髓损伤性疼痛、多发性硬化症、卒中后疼痛。图示为，右侧脑梗伴大脑中动脉闭塞性后的疼痛发展，右侧轻偏瘫、左侧感觉迟钝、左臂自发性疼痛。感觉变化对疼痛的发展有一定的预测价值。研究证实，感觉过敏早于一些神经病理性疼痛的发生。例如，在脊髓损伤与中枢卒中后疼痛中（Klit博士及其同事发现、未发布），早期感觉过敏可以预测中枢疼痛的发展，提示中枢神经过度兴奋的逐渐发生并且早于自发性中枢疼痛的发展。在外周神经病理性疼痛中发现，早期感觉过敏可以增加手术后持续性疼痛的可能性。机械性痛觉超敏（机械性异常性疼痛）与痛觉过敏主要分为3种类型的异常性疼痛与痛觉过敏：轻触诱发的动态机械性痛觉超敏、针刺皮肤诱发的点状样痛觉过敏与异常性疼痛；皮肤或深部组织压力诱导的静态痛觉过敏与异常性疼痛。针对动态机械性痛觉超敏（异常性疼痛）和点状样痛觉过敏的研究较多，可能因为这两者在临床上最为明显。动态机械性痛觉超敏（动态机械性异常性疼痛）神经病理性疼痛中的动态性痛觉超敏，可能类似于应用辣椒素后痛觉过敏区域出现的继发性症状，两者有相似的时间空间刺激参数以及疼痛描述。这些相似性提示，一些神经病理性疼痛中的动态机械性痛觉超敏的潜在机制类似于辣椒素放大试验所见，能够产生损伤位点处的原发性痛觉过敏带以及超过损伤位点的继发性痛觉过敏；但目前无法证明这一想法。刺激相关性疼痛，依据性质只在保留感觉上行性通路的区域内出现，因此，与单纯自发性疼痛患者相比，异常性疼痛与痛觉超敏的患者往往神经缺陷较小。在部分神经损伤的患者中，一种或几种形式的缺陷可能被相关的邻近区域再生神经纤维的过度兴奋所掩盖。目前通常认为，大多情况下动态机械性痛觉超敏由低阈值的Aβ纤维介导。在一项由Gracely及其同事开展的经典研究中，神经损伤诱发位点的局部麻醉阻滞，可以减轻持续性疼痛与毛刷诱发的异常性疼痛，并且在麻醉消失后，疼痛与异常性疼痛重新出现。而在神经损伤的患者中，选择性阻断A纤维传入，动态机械性痛觉超敏消失，但由C纤维介导的烧灼样疼痛持续存在。动态机械性痛觉超敏反应时间的研究，显示这种紊乱通过大型有髓纤维介导。在神经损伤性疼痛患者中，一旦增加Aβ纤维的压迫阻滞，可以使感觉形式由动态机械性痛觉超敏变为动态机械性痛觉迟钝，这提示感觉迟钝与痛觉超敏为相同波谱的一部分，并且受到非伤害性机械敏感性纤维传入程度的精心调节。细小神经纤维可能也是异常性疼痛的重要起源。使用辣椒素或芥子油诱发疼痛与痛觉过敏的实验性研究显示，皮肤升温后，烧灼样疼痛与动态机械性痛觉超敏增加。另一项研究发现，相比于粗大神经纤维，热痛性通路的存在（通过激光-诱发电位评估）更常见于外周神经病变以及动态机械性痛觉超敏的患者中。另外，在一些情况下，动态机械性痛觉超敏可能通过无髓鞘、低阈值的机械敏感性传入纤维介导（如愉悦的轻柔皮肤抚摸信号），尽管神经病理性疼痛患者中这些纤维的作用尚未弄清。在中枢性疼痛（如中枢卒中后疼痛）中发现，热途径障碍但触觉信号路径完好的患者中仍出现触觉异常性疼痛，这提示，热传输途径参与疼痛发展。点状样痛觉过敏与异常性疼痛与动态机械性痛觉超敏相比，点状样痛觉过敏与异常性疼痛受影响的神经通常支配更大的区域。并且点状样痛觉过敏源于Aδ纤维的激活与C纤维的微小输入，而动态机械性痛觉超敏由Aβ纤维介导。静态诱发性痛觉过敏或异常性疼痛静态（压力）诱发性痛觉过敏与异常性疼痛是另一种重要的痛觉过敏与异常性疼痛形式。静态痛觉过敏不同于由化学刺激物（辣椒素或芥子油）诱发的痛觉过敏以及点状样痛觉超敏。静