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第八章发热※概述※发热的病因和发病机制※发热的功能与代谢变化※防治的病理生理基础第一节概述一、正常体温的相关概念（Conceptsofnormalbodytemperature）1.正常体温（1）人和大部分哺乳动物是恒温动物(homothermalanimal)或温血动物(warm-bloodedanimal)，具有相对稳定的体温。（2）正常成人体温维持在37.0℃左右。腋窝：36.2—37.2℃舌下：36.5—37.5℃直肠：36.9—37.9℃（3）体温存在昼夜波动：清晨最低，午后最高，但波动幅度一般不超过1℃。（4）体温存在性别、年龄差异：女性的平均体温略高于男性0.2℃；年轻人略高于老年人（仅体表温度）。PS：正常的体温调节二、体温升高1、发热（fever）（调节性体温升高，体温调节功能正常，调定点上移）发热(fever)：在发热激活物（致热原）作用下，体温调节中枢调定点上移而引起的调节性体温升高。当体温上升超过正常值0.5℃时，称为发热。一般取腋下温度37.5℃作为判定发热的标准。从这个概念来看，发热有三个关键要素：①病因：发热激活物②作用部位：体温调节中枢③作用的结果：调定点上移，体温升高0.5℃过程：致热原---------体温调节中枢--------------------调定点上移调节性体温升高（＞0.5℃）PS：体温升高不一定都是发热。2、过热(非调节性的体温升高，体温调节功能障碍/散热障碍/产热器官功能亢进，调定点不变，体温升高，高于调定点）过热（Hyperthermia）：指体温调节障碍，或散热障碍及产热器官功能异常等，体温调节中枢不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。是被动性体温升高。3、生理性体温升高某些生理状况也可使体温升高，可见于：♠剧烈运动（可使体温上升3℃或更高）♠女性排卵后（月经前期）♠应激随生理过程的结束自动消失，不对机体产生危害，也无需治疗。小结：第二节发热的原因和机制Causesandmechanismsoffever)重点：发热激活物有哪些？内生致热原是如何产生的？种类和作用有哪些？内致热原如何进入并作用于体温中枢？中枢发热介质的种类和作用？体温是如何升高的？一、发热激活物(Pyrogenicactivator)发热激活物：凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质。包括外致热原（exogenouspyrogen)某些体内产物发热激活物外致热原（微生物及其产物）细菌病毒其他微生物（真菌、寄生虫、螺旋体）革兰阳性菌与外毒素革兰阴性细菌与内毒素体内产物（非微生物发热激活物）抗原－抗体复合物类固醇代谢产物（睾丸酮代谢产物本胆烷醇酮）组织破坏产物1、外致热原（微生物及其产物）：引起发热的外来微生物细菌、病毒等病原生物都是机体外部的发热激活物，故将其称为外致热原(exogenouspyrogen)。(1)革兰氏阳性（G＋）菌及其外毒素：肺炎双球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌致热方式：全菌体、外毒素、肽聚糖①全菌体：给家兔静脉注射活的或加热杀死的葡萄球菌均能引起发热，同时血中EP含量增加，表明细菌颗粒被吞噬后可诱生EP。②外毒素：许多革兰阳性菌能分泌外毒素：中毒性休克综合征毒素-1(金黄色葡萄球菌)肠毒素(葡萄球菌)链球菌致热外毒素A、B、C(SPE-A、B、C，曾被称为猩红热毒素)白喉毒素(白喉杆菌)③肽聚糖：肽聚糖是革兰阳性菌细胞壁的骨架，在激活炎症反应上有与革兰阴性菌细胞壁的LPS(内毒素)相似的性质，亦具致热性，肽聚糖在体外能激活白细胞产生释放EP。(2)革兰氏阴性菌（G－）及其内毒素（endotoxin，ET）菌类：大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌致热方式：ET是其主要致热成分。ET是G－菌的菌壁成分，为代表性的细菌致热原，其活性成分是脂多糖（LPS），它由O-特异性侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，其中脂质A是致热的主要成分。PS：1.研究证明：内毒素有极强的致热性。给家兔或犬静脉内注射ET后，在引起发热的同时，血清中可检测出大量EP。体外实验也证明，ET可刺激体外培养的白细胞产生和释放EP。2.内毒素在自然界中分布极广，是最常见的外致热原，分子量大，可达1－2百万道尔吨，有较强的耐热性(160℃干热2h方能破坏)，一般灭菌方法不能消除。3.临床上常见的有输液反应（是临床上感到困惑的），大多是由于未灭活的ET引起。因此，临床上一定要灭活ET。(3)病毒：主要包括流感、麻疹或柯萨奇、SARS病毒等。实验证据：整体、细胞致热方式：人类的致病病毒多数为包膜病毒,包膜中的脂蛋白A是病毒的主要致热物质；另外实验证明，包膜中的血凝素也具有致热性。(4)其它微生物主要包括有真菌、寄生虫、立克次体、衣原体、螺旋体这些微生物的胞壁中亦含有脂多糖，其致热性可能与此有关。另外，微生物在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，也是它们引起发热的可能机制之一。2、体内产物（非微生物发热激活物）（1）抗原－抗体复合物实验证明，抗原-抗体复合物可激活产内生致热原细胞，使其产生内生致热原。许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿等，循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。(2)类固醇代谢产物主要是睾丸酮代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone），可引起发热和内致热原生成。它的致热性：取决于分子结构，并具有种属特异性结果：只能引起人类发热，对一些动物无效。(3)组织破坏产物组织坏死时也可释放发热激活物而引起发热，具体性质不详。见于心肌梗死、大手术、严重创伤等情况。二、内生致热原(endopyrogen,EP)1.概念：在发热激活物作用下，产内生致热原细胞产生和释放的能引起体温升高的物质称为EP。2.特点：①发热激活物作用②产EP细胞产生：单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞等。（一）内生致热原的种类到目前为止，仅有5种细胞因子：白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactors，TNF）干扰素（interferon，IFN）白细胞介素-6（IL-6）巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophageinflammatoryprotein-1,MIP-11、白细胞介素-1(IL-1)：最早发现的EP来源：单核-巨噬、内皮、星状、角质、肿瘤细胞性质：12~18KD多肽物质，不耐热(70℃30min可被灭活)。有两种亚型：酸性的IL-1α和中性的IL-1β，两者同源性：氨基酸序列26％，核苷酸序列45％。作用：通过位于POAH附近的IL受体。参与发热的实验依据：♠内毒素引起发热的动物体内，循环血中IL-1浓度↑；♠静脉注射后可引起动物典型的发热反应；♠脑室中导入IL-1，可引起体温升高0.5℃以上，该反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。2、肿瘤坏死因子(TNF)来源：单核-巨噬细胞（α）、T淋巴细胞（β）。由葡萄球菌、内毒素、链球菌等多种外致热原诱导产生。性质：多肽物质，不耐热，70℃30分钟可被灭活。作用：生物学活性与IL-1类似。参与发热的实验依据：♠静脉注射小剂量→单峰热(1h：直接作用);大剂量→双峰热，第二峰于3~4h(通过IL-1而致热)；♠给动物脑室内注射TNF，可引起明显的发热反应并伴脑室内PGE含量增高；♠在体内、外，TNF可诱导IL-1的产生。3、干扰素(interferon,IFN)来源：T淋巴细胞、成纤维细胞、自然杀伤细胞。性质：蛋白质，有α、β、γ三种类型。不耐热，60℃40分钟可被灭活。作用：抗病毒、抗肿瘤。参与发热的实验依据：对动物和人都具有一定的致热效应，同时可引起脑内和组织切片中PGE含量增高；该反应可被PG合成抑制剂阻断。是病毒感染引起发热的重要EP。与IL-1和TNF不同的是，IFN反复注射可产生耐受性。4、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)来源：单核、成纤维细胞和内皮细胞。由内毒素、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等诱导产生。性质：是由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量21KD。作用：可引起发热，但作用弱于IL-1和TNF。参与发热的实验依据：♠给动物脑室内注射IL-6，可引起体温明显的增高，可被布洛芬和吲哚美锌阻断；♠发热期间，血浆中IL-6的活性明显增高。5、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）来源：巨噬细胞性质：肝素-结合蛋白质，有MIP-1α和MIP-1β两型，分子量8KD。作用：可引起发热。参与发热的实验依据：静脉注射，可引起家兔剂量依赖性单峰热。（二）EP的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。经典的产内生致热原细胞活化方式主要包括两种：①Toll样受体介导的细胞活化②T细胞受体介导的T淋巴细胞活化途径三、发热时的体温调节机制（EP升高体温中枢“调定点”的机制）(MechanismsofsetpointelevationcausedbyEP)(一）体温调节中枢1.基本中枢位于视前区-下丘脑前部（POAH)脊髓、脑干、下丘脑和边缘系统也参与体温调节。大脑皮层--体温调节的行为性调节2.目前认为，体温调节中枢主要有两类:正调节中枢负调节中枢（1）正调节中枢:视前区-下丘脑前部（POAH)冷敏神经元（血温低于调定点）促进产热热敏神经元（血温高于调定点）促进散热对来自外周和深部温度信息起整合作用，损伤该区可引起体温调节障碍；将致热原和发热介质注射到该部位可引起明显的发热反应；在发热时该部位可测到显著升高的发热介质。（2）负调节中枢位于:中杏仁核、腹中膈（VSA）、弓状核主要对发热时的体温产生负向影响，因此称为负调节中枢。研究表明，POAH与VSA之间有密切的功能联系。当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制：一方面使体温上升另一方面通过负性调节限制体温过度升高。正负调节综合作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。(二)致热信号传入中枢的途径血液循环中的EP都是一些大分子蛋白质（分子量为15－30kD），不易透过血脑屏障，那么它是怎样进入体温中枢的呢？目前有几种看法：通过血脑屏障转运入脑通过终板血管器作用于体温调节中枢通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号1、通过血脑屏障（brainbarrier）转运入脑EP虽然是大分子，不易透过血脑屏障，但血脑屏障存在对蛋白质分子的可饱和转运机制，可使IL-1、IL-6、TNF等转运入脑。（在正常情况下，该机制转运的EP量极微，不足以引起发热）。但在炎症和损伤时，血脑屏障的通透性增大，可使大量的EP进入中枢，直接作用于体温调节中枢引起发热。也有可能从脉络丛渗入或易化扩散进入脑内2、下丘脑终板血管器（OVLT）OVLT位于第三脑室的视上隐窝上方，紧靠POAH：该区域的毛细血管属于有孔毛细血管，是血脑屏障的薄弱部位。①EP直接入脑，作用于POAH的神经元。②EP→血管外间隙中的巨噬细胞和神经胶质细胞→释放新的信息介质→POAH的神经元3、通过刺激迷走神经(viastimulationofvagusnerve)切除动物隔下迷走神经或迷走神经肝支后，腹腔注射IL-1，或静脉注射LPS可不引起发热。(三)发热中枢调节介质能介导EP调节体温调定点的介质称为中枢性发热介质。•正调节介质使调定点上移的介质•负调节介质使调定点下移的介质1、正调节介质前列腺素E(PGE)(cAMP)Na+/Ca2+比值(CRH)一氧化氮（NO）（1）前列腺素E(PGE)实验依据：1、EP引起发热时，动物CSF中PGE水平升高。2、在体外，ET和EP都能刺激下丘脑组织合成和释放PGE。3、动物脑室注射PGE可引起明显的发热。4、PGE合成抑制剂可降低EP引起的体温升高。（2）环磷酸腺苷(cAMP)50年代末研究咖啡因、茶碱的致热作用时发现，这些药物可引起脑内cAMP浓度升高。研究表明cAMP参与发热的中枢调节：外源性cAMP注入脑内能迅速引起发热；静脉注射EP引起发热的同时，可使脑脊液