第四十四章原发性肝癌

第四十四章原发性肝癌原发性肝癌(primarycarcinomaoftheliver，以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。据上个世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，在城市中仅次于肺癌;农村中仅次于胃癌。由于血清甲胎蛋白(AFP)的临床应用和各种影像学技术的进步，特别是AFP和超声显像用于肝癌高危人群的监测，使肝癌能够在无症状和体征的亚临床期作出诊断，加之外科手术技术的成熟，以及各种局部治疗等非手术治疗方法的发展，使肝癌的预后较过去有了明显提高。【流行病学】原发性肝癌的发病率以东南亚、远东及非洲撒哈拉沙漠以南地区为高，而欧美、前苏联、大洋洲较低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南。广西的扶绥和江苏的启东等高发区，其肝癌的年死亡率可达40/10万。男女性别之比在肝癌高发区中约3一4:1，低发区为1一2:1。高发区发病以40}49岁年龄组最高，低发区多见于老年。[病因和发病机制]根据高发区流行病学的调查，以下因素和肝癌的发病有关。(一)病毒性肝炎和肝硬化肝癌发病率在地理上的差异强烈地提示乙型肝炎和肝癌的密切关系。肝癌的高发区同时也是乙型肝炎的高发区，例如在中国的东南沿海的肝癌高发区，乙型肝炎慢性携带者占人群的10%一15%，而在肝癌低发区的美国，乙型肝炎慢性携带者不到1%。乙型肝炎病毒引起肝癌的可能机制包括:①肝炎引起的反复的肝细胞损伤和肝细胞的再生，导致肝细胞遗传学上的不稳定，增加了肝细胞对其他的致癌因素如黄曲霉毒素的敏感性;②乙型肝炎病毒DNA整合人肝细胞的基因组中，病毒的启动子或增强子可促进和癌变有关的基因的表达;③乙型肝炎病毒转录翻译产物如X蛋白具有反式激活作用，可能具有致癌作用，而且X蛋白还可干扰体细胞DNA的修复，导致DNA突变事件的累积，增加发生癌变的机会。丙型肝炎和肝癌的病因关系的证据主要来自于流行病学调查的结果，肝癌病人中丙型肝炎抗体阳性率显著高于普通人群，如在西班牙肝癌病人中抗HCV的阳性率为75%;在意大利肝癌病人中抗HCV的阳性率为65%，在日本肝癌病人中抗HCV的阳性率为70.3%皆显著高于自然人群。在我国，肝癌病人中抗HCV的阳性率在10%左右，但我国自然人群中抗HCV的阳性率占3%左右。虽然在肝细胞中可发现HCV的RNA，但却没有发现肝细胞的基因组中有HCV,DNA的整合，因此，其致癌机制和HBV不同，HCV可能通过非特异的机制，例如和HCV引起肝细胞反复的损害和增生有关。在我国的500例肝癌的尸检材料中，肝癌和肝硬化的合井率为83.6%，显示肝硬化和肝癌的密切关系。肝硬化是肝细胞受到肝炎病毒、酒精等因素长期损害的结果，在这些病理因素的长期损害下，肝细胞反复损害、增生，甚至不典型增生，从而对各种致癌因素敏感，经多病因、多阶段的损害以及多基因突变的事件而发生癌变。(二)黄曲霉毒素在流行病学上，黄曲霉毒素(AFB1)与肝癌有密切的关系，在我国的东南沿海，气候温暖、潮湿，适宜于黄曲霉的生长，在谷物中黄曲霉毒素的污染较为普遍，这些地区也是肝癌的高发地区。研究表明，AFB1的摄入量与肝癌的死亡率呈正相关。迄今为止，AFB1是自然界已知最强的致肝癌物质，可使多种动物发生肝癌，但尚缺乏导致人肝癌的直接证据。(三)饮用水污染我国的流行病调查材料显示，饮用水污染和肝癌的发生有密切关系。如江苏启东饮用沟塘水者肝癌的年发病率为60一101/10万，饮用井水者仅0一19/10万。饮用沟塘水发生肝癌的相对危险度为3.0。沟塘水中的致癌物质至今尚未能完全了解。近年来由于水质分析技术的进步，发现在沟塘水中有百余种有机物有致癌、促癌或具有致突变作用，如六氯苯、苯丙花、多氯联苯、氯仿等。近年来的研究发现，沟塘水中滋生的蓝绿藻可产生藻类毒1_'，具有促癌作用。(四)其他因素长期饮酒和抽烟增加患肝癌的危险性，特别是增加HBsAg阳性病人患肝癌的危险性，例如，在台湾进行的一项前瞻性的研究中，HBsAg阳性病人发生肝癌的相对危险性为13.1一19.2，而HB-sAg阳性病人有长期饮酒和抽烟习惯的病人患肝癌的相对危险性为17.9一26.9。在我国的肝癌高发区，可发现肝癌的家族聚集现象，提示肝癌具有遗传的倾向，尚待进一步的证实。就肝癌的病因而言，目前为止，尚不能用一种因素解释我国和世界各地肝癌的病因，也不能用一种机制来解释肝癌的发病机制。一般认为，肝癌的发生涉及多种发病因素的协同作用，癌变的过程涉及多阶段，涉及许多基因的功能改变和相互的作用。[病理]原发性肝癌主要有三种类型，即肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合型肝癌。其中约90%以上为肝细胞性肝癌，胆管细胞性肝癌和混合型肝癌较少。(一)巨体分型国内肝癌协作组在Eggel经典分类的基础上对500例肝细胞性肝癌尸检材料进行分析，提出以下分类:1.块状型占74%(370/500),癌块直径在Scm以上，超过lOcm者为巨块型。此型又可区分为单块、多块和融合块状三个亚型。肿块边缘可有小的、散在的卫星结节。2.结节型占22.2%(111/500)，癌结节最大直径不超过Scm。此型又可分为单结节、多结节和融合结节三个亚型。有时结节旁有细小的癌结节。3.弥漫型占2.6%(13/500),癌结节较小，弥漫分布于整个肝脏与肝硬化不易区别。4.小癌型占1.2%(6/500)，单结节肿瘤直径3cm，或相邻两个癌结节直径之和3cm。多无临床症状。胆管细胞性肝癌的癌肿多为单个肿块，因有较多结缔组织间质，色泽灰白，质坚实，且趋向于向四周不规则浸润。(二)组织学分型1.肝细胞型大多伴有肝硬化。癌细胞呈多角型，核大，核仁明显，胞质丰富。癌细胞排列成巢状或索状，癌巢之间有丰富的血窦。癌细胞有向血窦内生长的趋势。肿瘤分化程度按Edmondson标准分四级:工级分化最好，癌细胞形态和正常肝细胞相似，N级分化最差，癌细胞核大，形态变异大，以I},级介于二者之间。肝细胞癌中以11、111级为多见，同一病例的癌组织可呈现不同的分化程度。透明细胞癌属肝细胞癌，在肝细胞癌中约占10%，胞浆中因富含糖原物质而在HE染色上呈透明状，属分化较好的肝细胞性肝癌。纤维板层肝癌是肝细胞癌的一种特殊类型，以癌细胞巢间出现大量平行排列的板层状纤维组织为特点，常不伴有HBV感染和肝硬化，甲胎蛋白可呈阳性，但多为低浓度阳性，手术切除后预后较好。2.胆管细胞型癌细胞呈柱状或立方状，胞质呈嗜碱性，无胆汁小滴，偶有粘液分泌;排列成腺泡、囊或乳头状;间质组织多。3.混合型癌组织中部分似肝细胞，部分似胆管细胞，或细胞形态介于二者之间。电镜下，分化较好的肝细胞肝癌的癌细胞结构与肝细胞相似，胞质中有较多线粒体，粗面内质网和核糖体颗粒增多，尚可见糖原颗粒和毛细管。细胞核体积增大，核质比例增大，核膜丧失平滑性，皱褶增多至陷窝形成，核质不均匀，核仁增大不规则。分化较差者膜上微绒毛和毛细胆管减少或消失，线粒体数减少，可出现平行的长峪，内质网也少，糖原颗粒消失，核不规则，反映细胞未分化状态。(三)转移207例尸检中有转移者占137例，占66.2%。1，肝内转移肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成癌栓。门静脉主干癌栓形成可导致肝功能的恶化、门静脉高压和顽固性腹水。2.肝外转移占尸检病例的50%o(1)血行转移:以肺转移最高，在207例中占46.7%。肝静脉发生癌栓后，可向上延伸到下腔静脉，甚至达右心腔。其他常见的转移部位有肾上腺、骨、肾、脑和软组织。(2)淋巴转移:肝门淋巴结转移最常见(占12.6%)，也可转移至主动脉旁、胰周、锁骨上淋巴结。(3)种植或直接浸润:腹腔种植可形成腹腔肿块，种植于腹膜可形成血性腹水，女性尚可有卵巢转移灶。肝癌也可直接浸润邻近的器官如隔肌、胃、十二指肠和结肠等。【临床表现】(一)亚临床肝癌或小肝癌肝癌起病常隐匿，不少肝癌是在体检或普查中发现，这些肝癌病人既无症状也无体征，只表现为甲胎蛋白升高和影像学上的肿块，称之为亚临床肝癌。在这些亚临床肝癌中，相当一部分肝癌体积小于Scm，称之为“小肝癌”。故多数小肝癌为亚临床肝癌，有时肝癌体积虽小，但位于肝包膜下可有明显的疼痛，或位于肝门部引起阻塞性黄疽，因此小肝癌也可有症状和体征。也有不少肿瘤直径大于Scm，但没有症状和体征，故亚临床肝癌也包括了一部分直径大于Scm的肝癌。(二)肝癌的症状肝痛、乏力、纳差、消瘦是最具有特征的临床症状。一旦出现症状而来就诊者则大多已处于中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显的差别。1.月干区疼痛最常见，间歇或持续性，钝痛或胀痛，由癌肿迅速生长使包膜绷紧所致。肿瘤侵犯隔肌，疼痛可放射至右肩或右背。向右后下方生长的肿瘤可致右腰疼痛。突然发生的剧烈的肝区疼痛或腹痛提示有癌结节的破裂出血，如有腹水、腹膜刺激征和休克的体征则提示向腹腔破溃。2.消化道症状胃纳减退、腹腔、恶心、呕吐，因缺乏特异性而易被忽视。腹水或门静脉癌栓可导致腹胀、腹泻等症状。3.乏力、消瘦、全身衰弱晚期少数病人可呈恶病质状态。4.发热一般为低热，偶达39℃以上，呈持续性或午后低热或弛张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。有时癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染而引起发热。临床工作中易将肝癌引起的右肩放射性疼痛误诊为肩关节炎，右上腹疼痛误诊为胆遨炎发作，左叶肝癌所致的上腹疼痛误诊为溃疡病、胃炎等，腹泻误诊为慢性肠炎，或因发热而以“发热待查”而延误诊治。故对有肝病背景的患者出现上述表现应警惕肝癌的可能。5.转移灶症状肿瘤转移之处可有相应的症状，有时成为肝癌的首发症状。如转移至肺可引起咳嗽咯血，胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉及其分支可引起肺栓塞，可突然发生严重的呼吸困难、低氧血症和胸痛。癌栓阻塞下腔静脉，可出现下肢严重水肿，甚至血压下降;阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿。转移至骨可引起局部疼痛，或病理性骨折。转移至脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫。颅内转移可出现相应的症状和体征，颅内高压亦可导致脑疵而突然死亡。6.其他全身症状癌肿本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面的综合征称之为伴癌综合征，有时可先于肝癌本身的症状，提示肝癌的诊断，应予重视。常见的有:(1)自发性低血糖:10%一30%的患者可出现此症，系因肝癌细胞的异位分泌胰岛素或胰岛素样物质;或肿瘤抑制胰岛素溶解酶或分泌一种胰岛p细胞刺激因子使糖原贮存过多;亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖所致。此症严重者可引起昏迷、休克而导致死亡，正确判断和及时对症处理可避免病人死亡。(2)红细脑增多症:2%一10%患者可发生，可能系肝癌细胞使循环中红细胞生成素增多引起。(3)其他:罕见的有高脂血症、高钙血症、类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤叶琳症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌组织的异常蛋白合成、异位内分泌及叶琳代谢紊乱有关。(三)肝癌的体征I.月干肿大进行性肝肿大为最常见的特征性体征之一。肝脏质地坚硬，表面及边缘不规则，常呈结节状，少数肿瘤深埋于肝实质内者则肝表面光滑，伴或不伴明显的压痛。肝右叶隔面癌肿可使右侧隔肌明显抬高。2.脾肿大多见于合并肝硬化与门静脉高压的病例。门静脉或下腔静脉癌栓形成或肝癌压迫门静脉或下腔静脉也能引起充血性脾肿大。3.腹水多因为合并肝硬化、门静脉高压、门静脉或下腔静脉癌栓所致。癌肿向肝表面浸润致局部破溃或凝血功能障碍可导致血性腹水。4.黄疽癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疽;如侵犯或压迫肝内胆管或肝门淋巴结压迫肝管可引起梗阻性黄疽。5.肝区血管杂音由于肿瘤压迫肝内大血管或肿瘤本身血管丰富所致。较少见。6.肝区摩擦音于肝区表面偶可闻及，提示肝包膜为肿瘤所侵犯。7.转移灶相应的体征可有锁骨上淋巴结肿大，胸膜转移可出现胸腔积液或血胸。骨转移可见骨骼表面向外突出，有时可出现病理性骨折。脊髓转移压迫脊髓神经可表现截瘫，颅内转移可出现偏瘫等神经病理性体征。【肝癌的病程]据国内一组经病理证实而未经手术切除的亚临床肝癌的观察，以出现低浓度AFP至亚临床肝癌(早期)诊断确立;自亚临床期间至出现临床症状(中期