第四十章肝硬化

第四十章肝硬化肝硬化(ciwhosisofliver)是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、门静脉商压和多种并发症。它是严重和不可逆的肝脏疾病，我国城市50一60岁年龄男性组肝硬化年死亡率为112/10万。【分类】(一)按病理形态分类1.小结节性肝硬化其特征是结节大小相等，直径3mm，结节失去正常肝小叶结构，周围被纤维包围。纤维间隔较窄，均匀。2.大结节性肝硬化结节大小不一，盲径3mm.也可达数厘米，纤维间隔粗细不等，一般较宽。大结节内可包含正常肝小叶。3.大小结节混合性肝硬化为上述两项的混合。(二)按病因分类引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。1.病毒性肝炎乙型与丙型、丁型病毒性肝炎可以发展成肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎的阶段。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达20}30年。乙型和丙型肝炎的重叠感染常可加速肝硬化的发展。2.慢性酒精中毒在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的50%一90%，我国近年来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数10%左右。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。乙醛增加脂质过氧化，刺激中性粒细胞，形成超氧化物，通过刺激星状细胞和细胞因子增加胶原合成;与磷脂结合影响细胞膜功能;干扰线粒体电转运链;抑制细胞核修复;激活补体;干扰微管功能引起肝细胞内水及蛋白储留、肝细胞肿胀。乙醇转变为乙醛过程中，辅酶I(NAD)与还原型辅酶I(NADH)比例下降，减少乙酞辅酶A形成，抑制三梭酸循环，脂肪氧化减弱，肝内脂肪酸合成增多，形成脂肪肝、酒精性肝炎，严重时一发展为酒精性肝硬化。一般而言，每日摄人乙醇SOg10年以上者8%一15%可导致肝硬化。3.非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepati-tis,NASH)是仅次于上述二种病因的最为常见的肝硬化前期病变。病因有代谢异常综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、营养不良等。4.化学毒物或药物长期服用某些药物如双醋酚配、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。5.长期胆汁疲积包括原发性和继发性。在本章附录中分别讨论。6.遗传和代谢疾病由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。(1)血色病(hemochromatosis):系由铁代谢障碍，过多的铁质在肝组织中沉着所引起的肝硬化。多数病例呈小结节性肝硬化，晚期病例亦可表现为大结节性肝硬化。临床上主要有肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着及性腺萎缩等表现，均系含铁血黄素沉着于脏器和组织所致。(2)肝豆状核变性(hepato-lenticulardegeneration)或称Wilson病:多见于青少年，由先天性铜代谢异常，铜沉积于肝脑组织而引起的疾病，其主要病变为双侧脑基底核变性和肝硬化，临床上出现精神障碍、锥体外系症状和肝硬化症状，并伴有血浆铜蓝蛋白降低、铜代谢障碍和氨基酸尿等。(3)半乳糖血症(galactosemia):为婴幼儿及少年疾病。由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖代谢所需的半乳糖一1一磷酸一尿昔酞转换酶，以致大量半乳糖一1一磷酸和半乳糖堆积在肝细胞，造成肝脏损害，并可致肝硬化。其临床表现为呕吐、腹泻、营养不良、黄疽、腹水、白内障、智力迟钝、半乳糖血症、半乳糖尿和氨基酸尿等。(4)a,一抗胰蛋白酶(a,-antitrypsin,a,-AT)缺乏症:a,-AT是由肝脏合成的低分子糖蛋白，占血清。、-球蛋白的80%一90%，有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶如弹力蛋白酶的作用。a,-AT基因位于第14对染色体上，基因异常导致。1-AT缺乏或产生异常的。1-AT，在肝脏堆积，导致肝硬化。(5)糖原贮积病(glycogenosis):只有第4型糖原贮积病(又名Andersen病)伴有肝硬化，多见于儿童。由于缺乏淀粉(1,4,1,6)一转葡萄糖昔酶而致肝细胞内有大量糖原贮积。临床表现肝呈大结节状进行性肿大，常伴有脾肿大、黄疽和腹水，因肝硬化病变呈进行性加重，最后可有肝功能衰竭。(6)氨酸代谢紊乱症:或称酪氨酸血症(ty-rosinemia)，是由酪氨酸代谢紊乱所引起。肝硬化，低磷酸血症引起的询楼病，多发性肾小管回吸收缺陷，血和尿中酪氦酸浓度增高为其临床特征。7.肝脏疲血慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征(Budd-Chiari综合征)和肝小静脉闭塞病(venoocclusivedis-ease,VOD)，均可使肝内长期疲血、缺氧，而导致肝小叶中心区肝细胞坏死、萎缩和消失，网状支架塌陷和星芒状纤维化，称疲血性肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心源性肝硬化。8.免疫紊乱自身免疫性慢性肝炎最终可发展为肝硬化。根据患者体内循环抗体的不同，可分为I型(狼疮样)、Ifa和IIb型。9.隐源性所谓隐源性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难缺乏特异性的诊断标准等原因未能查出病因的肝硬化约占5%10%。其他可能的病因包括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染等。[病理](一)肝脏1.小结节性肝硬化在典型的小结节性肝硬化病例肝脏体积大多正常或增大，特别当伴有脂肪变时。肝的硬度增加，肝包膜常增厚。肝脏的颜色变化视黄疽、脂肪沉着、纤维化与充血程度而异。典型的小结节性肝硬化多呈橘黄色、红黄色或棕栗色。表面不平，呈弥漫的颗粒状或结节状(图18-40-1)，结节细小而均匀。肝切面可见无数比较整齐的圆形或近圆形的岛屿状结节，多数直径小于3mm,颜色为橘黄或带绿色，结节间有纤细的灰白色结缔组织间隔。镜下变化:肝内广泛增生的结缔组织，破坏了正常的肝小叶结构。肝实质被纤维间隔分割为大小不等、圆形或近圆形的肝细胞集团称为假小叶。在有些纤维隔内可见到较多的成纤维细胞、假胆管(小胆管样结构)和炎症细胞，表示纤维隔是由汇管区伸向肝小叶的。如纤维隔内细胞很少，没有假胆管而有脂褐素或铁色素，则表示纤维隔是来自小叶肝细胞间网状纤维聚合形成的胶原纤维。假小叶中的肝细胞大小不一，可萎缩、正常或增大。有的假小叶肝细胞再生活跃，再生肝细胞体大，排列很不规则，胞质色淡，核大而色深，并可有双核。假小叶常由几个不完整的肝小叶构成，因此中央静脉的位置不在小叶的中央，数目可以多到2--3个，也可以缺如。在假小叶的中央有时可发现汇管区。假小叶内还可出现不同程度的肝细胞脂肪变性、坏死以及胆汁癖积、胆色素沉着等(图18-40-2)。早期酒精性肝硬化可有酒精性肝炎的病理变化。变性的肝细胞内含有乙醇透明小体，周围有中性粒细胞浸润，汇管区因炎症而增大，并有单核细胞浸润和小胆管增生。在癖血性肝硬化，由于长期痕血、缺氧，小叶中央区首先发生肝细胞萎缩坏死，并出现明显的纤维化。肝脏体积略缩小，质硬，呈红褐色，有红黄相间的斑纹，表面呈细颗粒状。2大结节性肝硬化大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上形成的，是肝硬化中常见的类型。由于肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较显著，重量多有减轻，表面有大小不等的结节和深浅不同的塌陷区(图18-40-3)，有时左叶完全萎缩，右叶不规则隆起成为巨块，状似肿瘤。最大结节的直径可达Scm以上，一般均大于3mm，在显微镜下可见到大小不等，形态不整齐的假小叶被厚实且宽度不等的纤维隔所分割。在结缔组织中有时见到几个汇管区挤在一起，往往有假胆管增生和圆形细胞浸润，假小叶是由再生的肝细胞团形成的。在坏死程度较重区域，假小叶中肝细胞不再呈辐射状排列(图18-40-4)，坏死可呈带状分布，甚至涉及整个小叶。肝细胞形状不一，有胆汁着色，无或仅有轻微脂肪变化，常可见到异形的肝细胞，在坏死轻微的部位，许多小叶仍保持正常结构。如果汇管区呈不规则增宽，有明显的炎症和纤维化，假小叶周围的肝细胞有碎屑状坏死、气球样变、嗜酸性小体等则表示活动性肝炎继续存在。慢性乙型肝炎感染导致的肝硬化常为大结节型，用荧光免疫方法可显示肝细胞内HBsAg;在光学显微镜下含HBsAg的肝细胞呈毛玻璃样;用地伊红(orcein)染色法，胞质内的HBsAg呈光亮的橘红色。慢性丙型肝炎导致的肝硬化也为大结节性，淋巴滤泡、散在的肝细胞脂肪变性、胆管病变和小叶及门静脉炎症支持本病的诊断。(二)脾脏常中等度肿大，由于门静脉压增高后，脾脏慢性癖血、脾索纤维组织增生所致。镜检可见脾窦扩张、窦内的网状细胞增生和吞噬红细胞现象。脾髓增生。脾动脉扩张、卷曲，有时可发生粥样化。脾静脉曲张，失去弹性，常合并静脉内膜炎。(三)胃肠道由于门静脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉可曲张、癖血，常发生破裂而大量出血。胃肠粘膜常因癖血水肿而增厚，胃粘膜血管扩张、充血形成门脉高压性胃病有时伴有慢性炎症。本病合并消化性溃疡者，并不少见。(四)肾脏慢性活动性肝炎肝硬化常可引起膜性、膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎及肾小球硬化。产生门静脉高压和腹水形成时，肾皮质血管特别是肾小球入球动脉出现痉挛性收缩，初期可仅有血流量的减少而无显著的病理改变，但病变持续发展则可导致肾小管变性、坏死。持续的低血钾和肝功能失代偿时，胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，也可引起肾小管变性、坏死，并导致急性肾功能衰竭。(五)内分泌腺翠丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩及退行性变。[病理生理】上述各种病因引起广泛的肝细胞坏死，导致正常肝小叶结构破坏。肝内星状细胞激活，细胞因子生成增加，胶原合成增加，降解减少，细胞外间质成分变化、肝窦毛细血管化、纤维组织弥漫性增生、纤维隔血管交通吻合支产生以及再生结节压迫，使肝内血液循环进一步障碍，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。其中窦周纤维化和内皮下基底膜形成(即肝窦毛细血管化)对于纤维化造成的临床后果起主要作用。由于弥漫性屏障形成，降低了肝细胞的合成功能，和/或影响门静脉血流动力学(肝窦变狭、肝窦血流受阻)，造成肝细胞缺氧和营养供给障碍，加重细胞坏死，使始动因子持续起作用。此外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合;门静脉与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门脉高压症的基础(图18-ao-s}o(一)门静脉高压症正常成人的肝血流谧约1s00m1/min，其中2/3的血液和1/2的氧供来自门静脉。门静脉压力持续升高超过正常值6一lOmmHg(0.8一1.3kPa)称为门静脉高压。肝硬化病人一般在20mmHg左右，门静脉压力取决于门静脉内血流量和门静脉阻力，肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流针增多，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃静脉曲张等，称为门静脉高压症。肝硬化时一产生的门静脉高压主要是窦性和窦后性的，产生的原因为:①狄氏间隙胶原沉积使肝窦变狭;②月干窦毛细血管化导致肝窦顺应性减少;③再生结节压迫肝窦和肝静脉系统，门静脉血流流人肝血窦时发生疲积及窦后肝静脉流出道受阻;缩血管激素(如s-色胺，s-HT)作用于门静脉上受体，增加血管阻力;末端肝小静脉旁或窦周从激活的肝星状细胞转化而来的肌成纤维细胞收缩，引起血窦的直径缩小，从而引起肝内阻力的增加。肝动脉分支与门静脉属支沟通吻合，使肝动脉压传到门静脉，使门静脉压力更升高。(二)侧支循环的建立与扩大门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时一，为了使癖滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放并扩张成为曲张的静脉，其与体循环的静脉发生吻合而建立侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直接回到右心。主要的侧支循环有下列各路:1.在胃底部，门静脉系的胃冠状静脉等与腔静脉系的肋间静脉、月w3静脉、食管静脉和半奇静脉吻合，形成食管下段