癌性爆发痛的治疗进展

癌性爆发痛的治疗进展疼痛是癌症患者最常见的症状之一，中重度疼痛严重影响癌症患者的生活质量。根据不完全性统计，初诊癌症患者的疼痛发生率为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%~80%，其中l/3的患者为重度疼痛。根据WHO三阶梯镇痛治疗原则，多数癌痛患者的症状可得到有效的控制。爆发痛因其呈突发性、短时间的剧烈疼痛，对患者的生活质量产生明显的影响，包括饮食、睡眠、日常活动、与他人的关系，加重患者的抑郁和焦虑，影响阿片类药物的疗效和治疗满意度。临床医生对爆发痛的控制常感到非常棘手。爆发痛作为癌痛的一种特殊类型，值得我们去关注。1癌症爆发痛的一般特征爆发痛的定义爆发痛(breakthroughpain，BTP)系指在慢性疼痛持续镇痛治疗的基础上，仍出现过急性\突发性的剧烈疼痛，BTP通常发作迅速，持续时间约半小时，疼痛程度分级多为重度。2009年,英国和爱尔兰保守治疗协作委员会(简称APM)就针对爆发痛提出以下观点，认为只要同时达到以下三个条件就可确诊为爆发痛：存在慢性癌痛的基础；近1周癌痛得到充分的控制(NRS评分≦3分）；疼痛短暂地急性加重。1.2爆发痛的分型通常可分为三种类型:突发型、自发型、和镇痛药物剂量不足型。突发型是爆发痛常见的一种类型，多可预测，常为肌肉或骨骼活动后直接引起,例如起床、翻身、去卫生间、咳嗽等；也可与内脏平滑肌的收缩或痉挛有关。例如肠或膀胱痉挛,后者有时不能预测。自发型爆发痛没有明显的诱因，疼痛持续时间也超过30min，一般与规律的镇痛治疗无直接相关，和躯体的活动也无明显相关性。镇痛药物剂量不足型比较少见，它常常发生在持续镇痛治疗阶段中的下一个时点给药前l~2小时，在持续疼痛治疗的基础上出现急性剧痛。爆发痛还可为躯体性、内脏性或神经病理性。躯体性爆发痛通常由于腰背部肌肉痉挛、骨转移或骨关节炎所致；内脏性爆发痛通常由于肝脏转移、腹膜转移、刺激性肠综合征或内脏缺血引起，疼痛常反射到体表的某些特定部位；神经病理性爆发痛系末梢神经或中枢神经系统本身的损伤或功能障碍所致,肿瘤本身或转移可以引起神经系统的损伤，非肿瘤病因也可引起神经系统的损伤,两者的表现相同，有时不易鉴别。而APM则认为镇痛药物剂量不足型爆发痛的原因是基础癌痛控制不充分，认为其不属于爆发痛。1.3爆发痛的特点通过爆发痛的定义我们可以清楚的知道，爆发痛具有以下临床特点：发作快(在3分钟内达到高峰)、剧烈疼痛[数字疼痛分级法(NRS)评分7分]、持续时间短(30分钟)、在l天中反复多次的发作(中位频率为4次/天)等。1.4爆发痛引起的不良影响爆发痛可以同时对患者本身、家庭和社会造成严重的不良影响。与未发生癌症相关爆发痛的患者相比较，癌痛对伴有爆发痛的癌痛患者在多个方面具有更加严重的损害。有学者统计分析，对于伴有爆发痛的癌痛患者。癌痛对其提出日常活动水平、精神、日常自主活动能力、工作、睡眠、与人日常交流等多方面有更加消极的影响，而起在某种程度上，造成患者出现抑郁和兴奋等精神反应，经统计P值皆0.05，具有统计学意义。此外，爆发痛还增加了患者的经济负担，增加患者住院次数及延长住院时间。2癌痛发生的机制2.1癌症相关性的疼痈最常见原因是恶性肿瘤压迫和浸润疼痛敏感器官结构如骨头、肌肉软组织、周围神经、内脏等。与此同时，手术、化疗和放疗等针对肿瘤的各种治疗手段也可导致疼痛。疼痛的原因及类型在各种相关性书籍中可能作出不同的分类，种类繁多，从病理生理学角度上，我们大致可以将癌痛分为三大类神经病理性疼痛、躯体性疼痛和内脏性疼痛。躯体痛及神经病理性疼痛定位通常比较准确，而内脏痛定位通常比较模糊。2.2感觉感受器对癌痛相关性刺激的敏感度增高癌痛相关的伤害感受器最主要的为传入神经，它们可以将各种伤害性的刺激经外周传入到中枢神经系统。伤害感受器主要具有两大功能疼痛信号的转导和疼痛信号的传输。各种伤害性刺激可以直接激活伤害感受器，将传入神经所产生电化学神经脉冲信号传输至患者的中枢神经系统，患者即有疼痛的感觉。伤害感受器包括有髓和无髓都可以向人体的中枢神经系统传递疼痛相关的信息。尖锐性刺痛是因为有髓伤害感受器最主要对机械刺激产生反应而产生的。无髓伤害感受器则能感受多种伤害刺激模式，对机械性刺激、热刺激和化学性刺激都能产生反应，分别形成钝痛、烧灼痛或酸痛。肿瘤压迫或浸润出的组织由于受到损害，该处的伤害感受器较正常组织对伤害性的刺激更加敏感，于是就出现了原发性的痛觉过敏或原有疼痛急性加剧，受损区域以外的皮肤痛觉过敏被称之为继发性痛觉过敏。2.3后侧丘脑的特定核团与痛觉的关系最近研究发现位于后侧丘脑的特定核团与痛觉有关。相关研究发现，伤害性刺激有效的抑制剂主要有β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽。β-内啡肽最常见的前体物质是阿黑皮素原；脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的前体物质主要是脑啡肽原A；强啡肽的前体是脑啡肽原B。β-内啡肽主要与阿片μ受体相结合，脑啡肽主要与阿片λ受体结合，强啡肽主要与阿片κ受体结合。常用的阿片类药物羟考酮、吗啡缓释片等分别通过与μ受体和或K受体相结合，模拟内源性阿片肽作用而达到止痛治疗的效果。3爆发痛的治疗爆发痛的治疗目的是短时间内降低爆发痛的强度，减少爆发痛的发作次数，最终提高癌痛患者的生活质量。首先通过疼痛的评估和再评估、医生和患者的良好交流、药物及护理的及时干预，将这些方法综合起来，才能达到事半功倍的效果，这样爆发痛才能获得很好的缓解。3.1药物的选择阿片类药物仍是治疗爆发痛的最主要且最有效的药物，目前应用于治疗爆发痛的阿片类药物主要有吗啡即释片、羟考酮缓释片、芬太尼舌下含化片（简称SLF）、吗啡缓释片及控释片、芬太尼鼻喷雾剂（简称INFS）、芬太尼透载膜含剂（简称OTFC）、硫酸吗啡注射液（针剂）、舒芬太尼注射液（针剂）等。以上各种类型的吗啡激动剂作用原理是与分泌性的阿片受体相结合，激动受体后产生镇痛作用。阿片拈抗剂如纳诺酮，通过阻断或逆转阿片受体的作用，在临床上主要用于阿片类药物过量或中毒的解救治疗。阿片受体主要有μ、δ、κ、σ四种，临床上应用较广泛的几种阿片类药物如吗啡缓释片、芬太尼等主要作用于μ受体。羟考酮除了作用于μ受体，还作用于K受体。3.2给药途径的选择3.2.1口服给药口服给药是癌性爆发痛最常用的给药途径，也是WHO推荐的给药途径，吗啡即释片、羟考酮缓释片皆可以用于癌性爆发痛的滴定。吗啡即释片起效快，短时间内剂量调整自如，首关消除效应十分明显，效的药物生物利用度较低，为25%，药物吸收后，有33%与血浆中的蛋白相结合，需要统计24h内累计用药剂量后转换成阿片类缓控释剂型。考酮缓释片（施康定）可作为二阶梯用药，可作为三阶梯止痛药物，可以同时激动μ受体和K受体两种阿片类受体，有生物利用度高，临床镇痛效果好、药物相关不良反应较小等优点，其镇痛强度大约是吗啡即释片的2借，口服后，会出现两个释放相，即提供快速镇痛的早起快释放相和随后的持续释放相，通过快速释放相达到治疗爆发痛的目的，不需要转换剂型，临床上羟考酮控释片的应用越来越广泛，有部分学者也应用吗啡缓释片（美施康定）治疗爆发痛，也取得了一定的效果，芬太尼透载膜口含剂（简称OTFC）已在欧洲得到了广泛的应用9是目前首个在欧洲得到许可的用于治疗爆发痛的含化剂，因人体口腔载膜血管丰富、渗透性高，药物在口腔载膜能被快速吸收，OTFC具有200~1600μg等多种剂型可供选择，吸收迅速。欧洲多中心的临床研究得出以下结论，对于癌症爆发痛患者的治疗上，与口服吗啡即释片或缓释片相比，OTFC在含药后的15分钟、30分钟和45分钟内迅速地缓解患者的爆发痛症状。芬太尼口腔泡腾片、芬太尼舌下含片等药物同样在欧美国家已经得到批准应用。但口腔载膜的状态、药物分布情况以及口腔感染皆会影响药物的吸收，从而影响药物镇痛效果。3.2.2静脉给药硫酸吗啡注射液、拘椽酸舒芬太尼注射液皆可以静脉给药。阿片类药物的静脉使用具有起效快、效果肯定特点，但需要每15分钟评价疼痛情况，应警惕药物的急性毒副作用如呼吸抑制、呕吐、头晕、急性尿储留等，特别是急性呼吸抑制，严重者可直接危及生命，所以阿片类药物静脉应用需在有监护条件的病房或急诊留观病房中执行，床旁准备阿片类药物解救剂纳洛酮。3.2.3病人自控镇痛技术可根据病情制定个体化给药剂量和给药模式，通过静脉PCIA、硬膜外腔PCEA、皮下PCPA等途径，传送稳定的吗啡供应人体。在国外得到广泛的应用。国内学者通过阿片类药物如吗啡或芬太尼等联合氯胺酮取得了不错的效果。适合于家庭护理的癌痛患者。大部分医务人员对于应用自控镇痛技术的患者，在阿片类药物的使用过程中是否会存在不慎过量使用而带来的毒副作用如急性呼吸抑制等存在担忧。3.2.4经鼻给药芬太尼鼻喷雾剂(INFS已经在2009年时获得欧盟委员会批准正式应用于临床，目前已在全球取得上市，主要应用于在口服阿片类药物等药物维持镇痛治疗的癌症患者的爆发痛的治疗，具有起效快、给药方便的特点。布托菲诺鼻喷剂是应用于临床的另一种鼻喷剂，在国外也广泛应用在治疗癌症爆发痛?国内暂时没有该类型鼻喷剂，药物经过鼻腔载膜吸收，属于无创给药。布托啡诺为混合型阿片受体激动剂和拈抗剂，其主要和κ受体相结合，对阿片受体则具有激动和拈抗双重作用，有学者报道，其疗效与吗啡肌肉注射的效果相当。3.3中医中药镇痛程海波等指出消癌解毒是治疗癌性疼痛的关键。有研究显示香术止痛配外用治疗癌性疼痛是有效且安全的。亦有学者将穴位注射及针灸应用于癌痛的止痛治疗上。总的来说，中医中药镇痛多属于小范围、小例数使用，尚未有大规模、多中心的相关报道发表。3.4细胞镇痈细胞镇痛治疗是将体外培养的自体细胞(常用的细胞有肾上腺嗜铬细胞、交感神经节细胞和部分神经肿瘤细胞回输到患者体内，这些具有类似于生物微泵功能的细胞可以持续分泌与具有镇痛功能的各种化学物质或细胞因子如5-羟色胺、去甲腺素、强啡肽、脑啡肽、神经营养因子等，而达到缓解癌痛或提高患者痛阈的目的。3.5基因治疗镇痛是指通过改变患者体内的基因表达而达到镇痛目的的一种方法?可分为体内途径和体外途径。体内途经是指直接将镇痛相关治疗基因导入体内。而体外途径指从患者体内提取靶细胞进行体外培养或采取细胞株进行培养后，在体外导入镇痛治疗相关基因(如携有神经营养因子基因的腺病毒或含有白细胞介素-2克隆基因后，将上述细胞重新导入患者体内；也有部分学者认为应该将此治疗手段归入到细胞镇痛治疗的范畴内，因治疗的原理主要为通过调整抗痛基因和疼痛基因的表达，非常特异性地干预患者疼痛相关的细胞生物行为，达到镇痛治疗的目的。3.6神经介入治疗镇痛神经阻滞、神经毁损通过阻断痛觉传导通路，是癌性疼痛的主要治疗手段之一。目前临床的毁损治疗是对周围神经、神经根、腹腔神经丛、蛛网膜下腔及脑垂体毁损。术前通过体格检查及影像学方法充分确定患者疼痛范围，确定所支配的神经，在CT的引导下，通过无水酒精、化疗药物如阿霉素或物理消融等办法，将目标神经损毁而达到镇痛效果，具有效果肯定，起效快、对其他脏器功能影响小的特点，对于药物治疗无效的爆发痛，顽固性癌痛有着独特的优势，目前神经阻滞或损毁常有麻醉医师或专科医院疼痛科医师执行，对操作医生在神经及影像学定位方面有极高的要求，否则容易造成严重的后果。4结语爆发痛作为癌痛的一种特殊类型?，具有急性发作、疼痛程度高、处理相对棘手等问题，是临床医生急需解决的一类问题，目前总体治疗效果欠佳，十分值得我们去关注。目前对爆发痛尚缺乏高效、安全的治疗方法，这就要求临床医生在三阶梯镇痛原则的基础上，也要强调个体化、多手段、多学科止痛方案的重要性。