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癫痫患者撤药的研究现状珠海市人民医院神经内科潘晓波引言•药物治疗仍是目前治疗癫痫的主要手段，癫痫发作得到控制后，患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险，减少抗癫痫药物（anti-epilepticsdrugs,AEDs）产生的不良反应、改善癫痫患者生活质量具有重要意义。•因此在这里有必要对缓解期癫痫患者撤药问题进行探讨。一、撤药后复发风险•部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药，撤药后复发率究竟有多少？近期Meta分析结果认为，缓解期≥2年的癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%，平均34%；且撤药1年内特别是6个月内复发率最高，之后逐渐降低。二、撤药还是继续服药•撤药有复发风险，然而，大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后差异无统计学意义。同时考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差，有研究发现撤药可显著改善癫痫患者认知功能及行动能力，因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药，并且一旦决定就要逐渐减量到彻底停药。癫痫治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作，然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药？三、撤药时机•Sirven等通过Meta分析5项临床随机对照研究，比较儿童癫痫患者早撤药(2年无癫痫发作)和晚撤药(2年无癫痫发作)对复发的影响，结果早撤药复发风险是晚撤药患者的1.32倍，提示儿童癫痫患者≥2年无发作后才考虑撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。另有研究者前瞻性比较达2~3年和3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义，支持≥2年无发作后即可撤药。三、撤药时机•而英国AEDs撤药研究组通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于2.5年者。•同样有其他研究者对成人癫痫患者的研究发现，达2年缓解期后撤药患者的复发风险是5年缓解期的2.6倍，是达3~5年缓解期者的1.6倍，提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。•三、撤药时机••尽管各国学者观点不一，目前尚无研究支持成年患者2年无发作可撤药，故一般认为癫痫患者至少应2年无发作才考虑撤药。但还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等，来决定患者的最佳撤药时机。四、影响患者复发的因素•1、起病年龄：较明确是青少年以后(≥16)起病是撤药后复发的危险因素，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。•通过Meta分析12项研究，认为起病年龄2岁患儿撤药后复发风险高。•但也有研究者得出相反结论：起病年龄2岁的患儿复发风险是2岁患儿的6.82倍。•四、影响患者复发的因素•2、癫痫发作类型：不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。有研究显示，部分性发作是癫痫患者撤药后易复发的预测因素。研究者对14项相关研究[包括儿童和（或）成年癫痫患者]的Meta分析支持上述结论。另有专家则认为，癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素，而发作类型的数量与撤药后复发有关，有多种发作类型复发风险较高。•四、影响患者复发的因素•3、癫痫病因：研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发(P=0.010)。另脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究也有类似的观点。•研究者通过Meta分析25项相关研究[包括儿童和（或）成年癫痫患者]也发现，症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高，提示癫痫患者有明确病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等)，撤药后有复发风险。四、影响患者复发的因素•4、癫痫综合征、难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut综合征，West综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高，这一观点被广泛接受。上述癫痫综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药，有学者甚至认为癫痫综合征患者应长期服药，而儿童良性癫痫撤药后有较好预后，≥1年无发作可撤药。四、影响患者复发的因素•5、癫痫发作严重程度：研究发现癫痫控制前发作次数10次者较≤10次者有更高复发风险；另有研究者前瞻性收集82例≥3年缓解期且脑电图正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高。可见，癫痫药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。。四、影响患者复发的因素•6、.脑电图：（1）治疗前后脑电图，研究者回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的脑电图与停药后复发的可能关系，所有病例经治疗发作至少控制3年以上，且脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前脑电图异常者与正常者比较，临床复发率分别为23.7%与7.8%；而治疗后脑电图恢复至正常时间分别为1、2、3及≥4年者，复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。四、影响患者复发的因素•回顾性分析531例≥1.5年缓解期撤药的癫痫患者（包括成人及儿童）的临床资料，发现治疗前脑电图显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，撤药后复发率高，分别为46.15%和34.00%。•（2）撤药前脑电图：对43例特发性癫痫患者行撤药前视频脑电图（VEEG）检查，随访2年，发现撤药前VEEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前VEEG检查是必要的。四、影响患者复发的因素•7、.AEDs：英国AEDs撤药研究组研究还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高，其他研究者也得出类似的结果。•8、其他：有研究显示，如撤药时年龄、智能障碍等也可能是影响撤药后复发的因素五、撤药的速度•观察57例儿童癫痫患者1个月和6个月内撤药对复发的影响，发现两者复发率无差异。另有研究者通过Meta分析显示快速撤药（撤药时间≤3个月）和缓慢撤药（撤药时间3个月）对癫痫复发的影响也无差别。但上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。五、撤药的速度•有研究者前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4-20岁癫痫患者，多因素分析提示，撤药时间5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低。六、撤药后复发的机制•撤药后复发的机制尚未明确。有两种可能的解释：一是机体缺乏保护机制，此时应立即重建药物治疗；二是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮卓类、苯巴比妥和去氧苯巴比妥（扑米酮）时，这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。七、如何把握癫痫患者撤药方法•1.把握撤药时机的原则：一般来说，癫痫患者≥2年无发作且脑电图无癫痫波样异常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间：①婴幼儿或青少年期起病；②部分性发作及发作类型≥2种；③有明确病因，包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等；七、如何把握癫痫患者撤药方法•④部分癫痫综合征，如如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等；⑤癫痫药物治疗反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，以及达控时间长；⑥撤药前脑电图异常，特别是伴有癫痫样放电者；⑦治疗期间使用≥2种AEDs；⑧有家族史。七、如何把握癫痫患者撤药方法•2.把握撤药速度的原则：虽然最佳撤药速度尚无循证医学证据，但一般不主张快速撤药，尤其成年患者，撤药过程至少应在3个月以上；对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢（6-12个月）；如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为4-8周。•七、如何把握癫痫患者撤药方法•.联合用药的撤药原则：联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选AEDs；若同时使用两种首选AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为，应先停用有戒断综合征的药物，再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物，但都支持最后停起主要作用的药物这一观点。七、如何把握癫痫患者撤药方法•4.撤药期及撤药后定期检测脑电图：研究发现，撤药期间及撤药后脑电图出现癫痫样异常波是撤药后复发的预测因素。•停药后第1年内是临床复发的高风险期，建议在停药后继续进行临床及VEEG随访（1次/年）1-2年为妥。由此可见，撤药期间及撤药后定期脑电图检查是必要的。七、如何把握癫痫患者撤药方法•5.撤药后复发的研究及处理原则：撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗？如何把握撤药患者重建药物治疗的方法？目前相关研究较少。研究者认为5岁前起病伴神经功能损伤和（或）精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果差，其他研究也有类似结论，这些患者一旦复发应即刻重建治疗。八、总结与展望•目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚，国内更缺乏相应研究，有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外，还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素，做到个体化治疗。在决定撤药前，临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务，并尊重患者及其家属的意愿。谢谢